Скотников Р.А. - Профилактика фебрильной нейтропении в терапии солидных опухолей

Профилактика фебрильной нейтропении и поддержание доз-интенсивной химиотерапии

Эпидемиология и клиническое значение фебрильной нейтропении

По данным международной статистики, опубликованным в 2006, 2018 и 2019 годах, фебрильная нейтропения сопровождает химиотерапию по схемам с использованием таксанов, платины, трастузумаба и пертузумаба в 16% случаев. В 25% случаев она сопровождает другие режимы лечения. Согласно дополнительным анализам когорты из 9018 пациентов, коэффициент заболеваемости фебрильной нейтропенией при раке желудка составляет 1,44 против 1,0 у пациентов без данного осложнения. При раке молочной железы данный коэффициент равен 1,95 против 1,0. У пациентов с диссеминированными метастатическими заболеваниями коэффициент заболеваемости составляет 1,52 против 1,0. Таким образом, разница в рисках во многих случаях достигает полутора–двух раз.

В российской статистике за 2023 год под председательством исследователь было проведено исследование FLAM. Его результаты показали, что 51,6% пациентов, получавших противоопухолевую лекарственную терапию, имели высокий риск развития фебрильной нейтропении. Из них 25,2% получали схемы химиотерапии с высоким риском развития фебрильной нейтропении (более 20%), а 26,4% — схемы с промежуточным риском. При этом только 36,8% пациентов из группы высокого риска получали профилактику гранулоцитарно-колониестимулирующим фактором. Общая статистика профилактики в 2023 году была оценена как неудовлетворительная.

Ключевым параметром эффективности лечения является относительная дозовая интенсивность (ОДИ), определяемая как отношение полученной дозы на единицу площади поверхности тела в единицу времени к стандартной запланированной дозе. Основными причинами снижения ОДИ являются редукция доз химиотерапевтических препаратов, удлинение интервалов между циклами из-за нежелательных явлений, а также пропуск или прекращение приема препаратов, ассоциированных с токсичностью. Анализ данных 1995 года демонстрирует зависимость выживаемости от дозы: пациенты, получавшие 85% и более от оптимальной дозы, имели лучшие показатели по сравнению с контрольной группой (не получавшей противоопухолевую терапию). Пациенты с дозой 65–84% от оптимальной занимали промежуточное положение. Наиболее неблагоприятный прогноз наблюдался у пациентов, у которых доза была снижена клинически менее чем на 60% от оптимальной. Такие пациенты не имели онкологического преимущества от проводимой терапии, получая исключительно токсическое воздействие без ожидаемого противоопухолевого эффекта.

Фебрильная нейтропения определяется как неотложное состояние, опасное нежелательное явление противоопухолевой лекарственной терапии, которое ведет к увеличению общей летальности и росту расходов на лечение в онкологической службе.

Профилактика фебрильной нейтропении: оценка рисков и показания к первичной профилактике

Фебрильная нейтропения характеризуется повышением температуры тела до 37,8 °C и выше на фоне снижения абсолютного числа нейтрофилов менее 500 клеток/мкл или менее 1000 клеток/мкл при ожидаемом снижении до 500 клеток/мкл в течение ближайших двух суток. Согласно практическим рекомендациям, оценка риска развития данного состояния является ключевым этапом планирования противоопухолевой терапии.

Стратификация риска позволяет определить необходимость первичной профилактики колониестимулирующими факторами (КСФ):

1. Высокий риск (>20 %). При использовании схем химиотерапии, ассоциированных с риском фебрильной нейтропении более 20 %, первичная профилактика КСФ показана всем пациентам.
2. Промежуточный риск (10–20 %). При риске менее 20 % первичная профилактика рекомендуется при наличии дополнительных факторов риска.
3. Низкий риск (<10 %). При риске менее 10 % первичная профилактика КСФ не показана.

Первичная профилактика целесообразна при высоком прогнозируемом риске фебрильной нейтропении, а также при лечении нозологий с промежуточным риском, если у пациента выявлены дополнительные факторы риска. К таким факторам относятся:

• Предшествующая химиотерапия или лучевая терапия;
• Эпизоды нейтропении в анамнезе;
• Метастатическое поражение костного мозга;
• Наличие открытых раневых поверхностей;
• Нарушение функции печени (уровень билирубина более чем в два раза превышает верхнюю границу нормы);
• Нарушение функции почек (клиренс креатинина менее 50 мл/мин на 1,73 м²);
• Возраст старше 65 лет, получающих химиотерапию в полных дозах;
• Хроническая иммуносупрессия вследствие ВИЧ-инфекции.

Вторичная профилактика и схемы высокого риска

Показаниями к вторичной профилактике инфекционных осложнений, в частности фебрильной нейтропении, являются случаи в анамнезе, когда изменение протокола лечения и редукция доз противопоказаны либо нежелательны, а также при наличии предшествующей лимитирующей нейтропении. Данная ситуация часто возникает при проведении химио-лучевой терапии, когда по соображениям противопоказанности изменение протокола и доз является нецелесообразным.

Рассматриваются схемы химиотерапии высокого риска для различных нозологий:

• Рак молочной железы: дозоуплотнённые режимы с применением антрациклинов и таксанов. В стенограмме указаны аббревиатуры ДДА-Ц, ДДП, DDAC и 12 Parba, DCH и DCHP. Эти схемы представляют собой комбинации таксанов, циклофосфамида, трастузумаба, пертузумаба, либо комбинации с препаратами платины.
• Колоректальный рак: схемы FOLFOX (в стенограмме: фолфоксилий) с бевацизумабом (в стенограмме: биоцизумабом) либо альтернативными препаратами НТФ.
• Рак лёгкого: детоксикорбоплатин (вероятно, имеется в виду режим с карбоплатином).
• Рак поджелудочной железы: одна из наиболее агрессивных схем — FOLFIRINOX (в стенограмме: фолференокс).
• Рак мочевого пузыря: схема ДДНБК.
• Рак яичников: режимы с дексаметакселом (в стенограмме: децитексел) и топитеканом (в стенограмме: топтекан).
• Рак шейки матки: комбинация паклитаксела с цисплатином (в стенограмме: эсплатином), которая сопровождается крайне высоким риском фебрильной нейтропении.

Схемы химиотерапии промежуточного риска и особенности применения колониестимулирующих факторов

В арсенале схем лечения для пациентов с риском промежуточного уровня представлены различные протоколы. К ним относятся схемы AC (адриамицин и циклофосфамид) и DC (доксетаксел и циклофосфамид), а также монотерапия доцетакселом. В схемах с таксанами дозировка доцетаксела составляет 175 мг на 1 м² поверхности тела. Также применяются паклитаксел, схема FOLFOX6 (фолфокс 6), комбинации цисплатина с винорельбином (ЦФ) или с толбатеканом, а также доцетаксел в комбинации с карбоплатином. В онкогинекологии отмечается применение монотерапии доцетакселом при раке матки.

В урологической практике применяется гормональная терапия дегасеридом при раке предстательной железы, а также комбинация тамоксифена с аналогами гонадотропин-рилизинг-гормонов (ГнРГ) при гормонозависимых опухолях.

При профилактике фебрильной нейтропении рассматриваются преимущества и недостатки различных форм колониестимулирующих факторов (КСФ). Короткодействующие КСФ, такие как филграстим и ленограстим, характеризуются коротким периодом полувыведения и требуют ежедневного введения. Несмотря на то что они часто более доступны, схема их применения обычно включает 6–8 инъекций, что создает значительную нагрузку на пациента как в плане частоты визитов, так и в финансовом аспекте.

Пролонгированные формы КСФ, такие как пегфиластим и липофильный пегфиластим, имеют увеличенную молекулярную массу и длину молекулы. Они защищены от фагоцитоза, что обеспечивает более длительный период полувыведения. Данные препараты требуют только однократного введения, что, по мнению московских коллег, позволяет быстрее выписать пациента из стационара.

Применение пролонгированных форм колониестимулирующих факторов в онкологии

Документация рекомендует применение пролонгированных форм колониестимулирующих факторов (КСФ) для снижения риска фебрильной нейтропении. При назначении первичной профилактики необходимо руководствоваться общим режимом химиотерапии, индивидуальными факторами риска, а также учитывать отсутствие чётких данных о длительности применения ежедневных многокомпонентных КСФ, что часто приводит к их неоптимальному использованию. Применение пролонгированных форм позволяет избежать данного риска.

По результатам рандомизированных клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений, препарат, применяемый в России, снижает на 44% риск развития тяжёлой нейтропении по сравнению с филграстимом. Проведено прямое сравнение данных препаратов. Пролонгированные формы сокращают продолжительность нейтропении, снижают риск её развития, начиная со второго курса химиотерапии, и обеспечивают быстрое восстановление абсолютного числа нейтрофилов. Профиль безопасности пролонгированных форм не отличается от профиля безопасности филграстима. Это позволяет проводить терапию в установленные сроки без отсрочки курсов.

В терапии раннего рака молочной железы, в частности HER2-позитивного, где применяются схемы с доцетакселом, карбоплатином, трастузумабом и пацитакселом, участие в исследованиях молекул пролонгированных КСФ демонстрирует позитивные результаты. Соблюдение оптимальной интенсивности терапии позволяет HER2-позитивным пациентам достигать большего количества полных ответов. На послеоперационном материале при достижении полного морфологического ответа пациента можно считать находящимся в ремиссии или излеченным от заболевания, так как в удалённой ткани отсутствуют фактические проявления патологии.

При заболеваниях яичников введение пролонгированных форм решило проблему, связанную с тем, что комбинации таксанов с платиной (цисплатин/карбоплатин) очень часто вызывают фебрильную нейтропению. Адекватная профилактика с использованием пролонгированных форм позволяет избежать многих нежелательных реакций.

Профилактика фебрильной нейтропении и поддержание дозы-интенсивной терапии

Профилактика фебрильной нейтропении и поддержание дозы-интенсивной терапии осуществляется с применением колониестимулирующих факторов. Препарат пегфиластим включён в клинические рекомендации Минздрава РФ для профилактики фебрильной нейтропении у пациентов с различными солидными опухолями. Применение пегфиластима позволяет не только снизить частоту развития фебрильной нейтропении, но и поддержать оптимальную дозу-интенсивность лекарственной терапии.