Нобелевская премия по медицине 2024 года: исследования маленького червя приводят к большому прорыву

В этом году Нобелевская премия была присуждена двум ученым за открытие фундаментального принципа, регулирующего активность генов.

Информацию, хранящуюся в наших хромосомах, можно сравнить с руководством по эксплуатации для всех клеток нашего организма. Каждая клетка содержит одинаковые хромосомы, поэтому каждая клетка содержит точно такой же набор генов и точно такой же набор инструкций. Тем не менее, разные типы клеток, такие как мышечные и нервные клетки, имеют совершенно разные характеристики. Как возникают эти различия? Ответ кроется в регуляции генов, которая позволяет каждой клетке выбирать только соответствующие инструкции. Это гарантирует, что в каждом типе клеток активен только правильный набор генов.

Нобелевская премия этого года присуждена за открытие жизненно важного механизма регуляции, используемого в клетках для контроля активности генов. Генетическая информация передаётся от ДНК к матричной РНК (мРНК) посредством процесса, называемого транскрипцией, а затем к клеточному механизму, отвечающему за производство белков. Там мРНК транслируются, то есть белки производятся в соответствии с генетическими инструкциями, хранящимися в ДНК.

Наши органы и ткани состоят из множества различных типов клеток, каждая из которых содержит идентичную генетическую информацию, хранящуюся в ДНК. Однако эти различные клетки вырабатывают уникальные наборы белков. Как это возможно? Ответ заключается в точной регуляции активности генов, благодаря чему в каждом конкретном типе клеток активен только нужный набор генов. Это позволяет, например, мышечным клеткам, клеткам кишечника и различным типам нервных клеток выполнять свои специализированные функции. Кроме того, активность генов необходимо постоянно корректировать, чтобы адаптировать клеточные функции к меняющимся условиям в нашем организме и окружающей среде. Если регуляция генов нарушается, это может привести к серьёзным заболеваниям, таким как рак, диабет или аутоиммунные заболевания. Поэтому изучение регуляции активности генов было важной задачей на протяжении многих десятилетий.

В 1960-х годах было показано, что специализированные белки, известные как факторы транскрипции, могут связываться с определёнными участками ДНК и контролировать поток генетической информации, определяя, какие мРНК будут синтезироваться. С тех пор были идентифицированы тысячи факторов транскрипции, и долгое время считалось, что основные принципы регуляции генов изучены.

В конце 1980-х годов Виктор Амброс и Гэри Равкан были постдокторантами в лаборатории Роберта Хорвица, который в 2002 году получил Нобелевскую премию вместе с Сидни Бреннером и Джоном Салстоном. В лаборатории Хорвица они изучали относительно неприметного круглого червя длиной 1 мм, C. elegans. Несмотря на свой небольшой размер, C. elegans обладает множеством специализированных типов клеток, таких как нервные и мышечные клетки, которые также встречаются у более крупных и сложных животных, что делает его полезной моделью для изучения развития и созревания тканей в многоклеточных организмах. Амброса и Равкана интересовали гены, которые контролируют сроки активации различных генетических программ, гарантируя, что различные типы клеток развиваются в нужное время. Они изучали два мутантных штамма червей, lin-4 и lin-14, у которых были дефекты во времени активации генетических программ в процессе развития. Лауреаты хотели идентифицировать мутировавшие гены и понять их функцию. Амброс ранее показал, что ген lin-4, по-видимому, является негативным регулятором гена lin-14. Однако было неизвестно, как именно блокируется активность lin-14. Амброс и Рувкун были заинтригованы этими мутантами и их потенциальной связью и решили разгадать эти тайны.

После своего постдокторского исследования Виктор Амброс проанализировал мутант lin-4 в своей недавно созданной лаборатории в Гарвардском университете. Методическое картирование позволило клонировать ген и привело к неожиданному открытию. Ген lin-4 продуцировал необычно короткую молекулу РНК, в которой отсутствовал код для производства белка. Эти удивительные результаты позволили предположить, что эта маленькая РНК из lin-4 ответственна за ингибирование lin-14.

Одновременно Гэри Равкан исследовал регуляцию гена lin-14 в своей недавно созданной лаборатории в Массачусетской больнице общего профиля и Гарвардской медицинской школе. В отличие от того, как, как тогда было известно, функционировала регуляция генов, Равкан показал, что lin-4 ингибирует не выработку мРНК из lin-14. Регуляция, по-видимому, происходит на более поздней стадии процесса экспрессии генов, путем прекращения выработки белка. Эксперименты также выявили сегмент в мРНК lin-14, который был необходим для его ингибирования lin-4. Два лауреата сравнили свои выводы, результатом которых стало прорывное открытие. Короткая последовательность lin-4 соответствовала комплементарным последовательностям в критическом сегменте мРНК lin-14. Амброс и Рувкун провели дальнейшие эксперименты, показывающие, что микроРНК lin-4 отключает lin-14 путем связывания с комплементарными последовательностями в своей мРНК, блокируя выработку белка lin-14. Был открыт новый принцип регуляции генов, опосредованный ранее неизвестным типом РНК, микроРНК! Результаты были опубликованы в 1993 году в двух статьях в журнале Cell.

Опубликованные результаты первоначально были встречены научным сообществом почти оглушительным молчанием. Хотя результаты были интересными, необычный механизм регуляции генов считался особенностью C. elegans, вероятно, не имеющей отношения к людям и другим более сложным животным. Это восприятие изменилось в 2000 году, когда исследовательская группа Рувкуна опубликовала свое открытие другой микроРНК, кодируемой геном let-7. В отличие от lin-4, ген let-7 был высококонсервативным и присутствовал во всем животном мире. Статья вызвала большой интерес, и в последующие годы были идентифицированы сотни различных микроРНК. Сегодня мы знаем, что у человека существует более тысячи генов для различных микроРНК и что регуляция генов микроРНК универсальна среди многоклеточных организмов.

Помимо картирования новых микроРНК, эксперименты, проведённые несколькими исследовательскими группами, позволили понять механизмы, с помощью которых микроРНК вырабатываются и доставляются к комплементарным последовательностям-мишеням в регулируемых мРНК. Связывание микроРНК приводит к ингибированию синтеза белка или деградации мРНК. Одна микроРНК может регулировать экспрессию множества различных генов, и наоборот, один ген может регулироваться несколькими микроРНК, тем самым координируя и настраивая целые сети генов.

Клеточный механизм производства функциональных микроРНК также используется для производства других малых молекул РНК как у растений, так и у животных, например, как средство защиты растений от вирусных инфекций. Эндрю З. Файер и Крейг К. Мелло, удостоенные Нобелевской премии в 2006 году, описали РНК-интерференцию, при которой специфические молекулы мРНК инактивируются путем добавления двухцепочечной РНК в клетки.

Регуляция генов с помощью микроРНК, впервые открытая Амбросом и Рувкуном, работала сотни миллионов лет. Этот механизм обеспечил эволюцию все более сложных организмов. Из генетических исследований мы знаем, что клетки и ткани не развиваются нормально без микроРНК. Аномальная регуляция микроРНК может способствовать развитию рака, а у людей обнаружены мутации в генах, кодирующих микроРНК, вызывающие такие состояния, как врожденная потеря слуха, нарушения зрения и скелета. Мутации в одном из белков, необходимых для производства микроРНК, приводят к синдрому DICER1, редкому, но тяжелому синдрому, связанному с раком различных органов и тканей.

Основополагающее открытие Амброса и Рувкуна в отношении маленького червя C. elegans было неожиданным и выявило новое измерение регуляции генов, важное для всех сложных форм жизни.

Источник изображения: https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2024/press-release/

Перевод и адаптация Пушкина Полина (команда Доквей),
студентка Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, Москва, Россия.