Роль агрегации белков в митохондриальной дисфункции и нейродегенерации при болезнях Альцгеймера и Паркинсона

Макото Хашимото, Эдвард Рокенштейн, Лесли Крюс, Элиэзер Маслиах

Аномальные взаимодействия и неправильное формирование синаптических белков в нервной системе широко изучаются как важные патогенные события, приводящие к нейродегенерации при различных неврологических заболеваниях.
К ним относятся болезнь Альцгеймера (БА), болезнь Паркинсона (БП) и деменция с тельцами Леви (ДЛБ).

При БА неправильно сформированный амилоидный бета-пептид 1-42 (Abeta), протеолитический продукт метаболизма амилоидного белка-предшественника, накапливается в эндоплазматическом ретикулуме нейронов и внеклеточно в виде бляшек.

В отличие от этого, при БП и ДЛБ наблюдается аномальное накопление альфа-синуклеина в телах клеток нейронов, аксонах и синапсах. Более того, при ДЛБ Abeta 1-42 может способствовать накоплению альфа-синуклеина и нейродегенерации.

Центральное событие, приводящее к потере синапсов и нейронов при этих заболеваниях, еще не до конца ясно; однако последние достижения в этой области позволяют предположить, что повреждение нервов может быть результатом преобразования нетоксичных мономеров в токсичные олигомеры и протофибриллы.

Механизмы, с помощью которых неправильно сформированный пептид Абета и альфа-синуклеин могут привести к потере синапса, в настоящее время находятся в стадии изучения. Несколько доказательств подтверждают возможность того, что пептид Абета и альфа-синуклеин могут взаимодействовать, вызывая повреждение митохондрий и плазматических мембран при транслокации протофибрилл на мембраны. Накопление олигомеров Абета и альфа-синуклеина в мембране митохондрий может привести к высвобождению цитохрома С с последующей активацией каскада апоптоза.

И наоборот, окислительный стресс и дисфункция митохондрий, связанные с БА и БП, могут также привести к повышению проницаемости мембраны и высвобождению цитохрома С, что способствует олигомеризации Абета и альфа-синуклеина и нейродегенерации. В совокупности эти исследования позволяют предположить, что транслокация неправильно сформированных белков на мембрану митохондрий может играть важную роль в запуске или закреплении нейродегенерации.

Понимание, полученное при характеристике этого процесса, может быть применено для изучения роли митохондриальной дисфункции в других нейродегенеративных заболеваниях, включая БА. Новые данные могут также послужить обоснованием для использования митохондриальной мембраны в качестве мишени для терапии при различных нейродегенеративных заболеваниях.

Перевод и адаптация Лелюк Анна, Санкт-Петербургский государственный университет, медицинский факультет, Санкт-Петербург.