Роль MAIT-клеток в ревматологии

Ревматические заболевания – это группа системных, иммунноопосредованных заболеваний, включающая в себя ревматоидный артрит, системную красную волчанку, синдром Шегрена, псориатический артрит, системный склероз, а также ряд васкулитов. В патогенезе ревматических заболеваний участвуют различные виды иммунных клеток, включая Т-клетки, одними из которых являются MAIT-клетки.

Ассоциированные со слизистой инвариантные Т-клетки (Mucosal-associated invariant T cells – MAIT) – это подтип Т-клеток, которые экспрессируют полу-вариантные Т-клеточные рецепторы и участвуют во врожденному иммунном ответе и связывают между собой врожденный и адаптивный иммунитет. MAIT-клетки распознают метаболиты рибофлавина микроорганизмов, которые представляют молекулы главного комплекса гистосовместимости 1 класса (МГКГ-1). Данные Т-клетки широко представлены на слизистых, в печени, крови и органах лимфатической системы.

Активация и функции MAIT-клеток

Данные клетки могут быть активированы двумя путями: через рецепторы T-клеток (зависимо от молекул комплекса гистосовместимости) и через цитокиновый путь (не зависимо от молекул комплекса гистосовместимости). Антигенпредставляющие клетки передают MAIT-клеткам метаболиты рибофлавина и таким образом активируют их. Фолиевая кислота является ингибитором MAIT-клеток.
Через комплекс гистосовместимости: После активации MAIT-клетки начинают синтезировать большое количество цитокинов, включая интерферон-γ, фактор некроза опухолей, интерлейкины 17 и 22. Данные цитокины запускают цитолиз инфицированных клеток.
Через цитокиновый сигнальный путь: MAIT-клетки могут быть активированы с помощью ряда интерлейкинов, фактора некроза опухоли. Такая активация может происходить при отсутствии инфекции и ведет к цитотоксическому действию веществ, синтезируемых иммунноцитами после их активации.
Путь активации MAIT-клеток без бактериальных агентов создает возможность для участия данных клеток в аутоиммунных заболеваниях, и знание их вклада в патогенез ревматических заболеваний необходимо для поиска новых терапевтических мишеней.

Системная красная волчанка

Системная красная волчанка (СКВ) – это системное аутоиммунное заболевание, проявляющееся продукцией аутоантител к ядерным антигенам. Относительное и абсолютное количество MAIT-клеток у пациентов с СКВ значительно снижено. Абсолютное количество данных клеток коррелирует с возрастом, уровнем лимфоцитов и индексом активности СКВ, отражая выраженность заболевания. Наблюдается снижение синтеза интерферона-γ. В норме регуляция синтеза данного цитокина в MAIT-клетках напрямую зависит от ядерного фактора активации Т-клеток, который поражается у пациентов с СКВ. Кроме того, обнаружена зависимость уровня MAIT-клеток от уровня NK-клеток: в модели системной красной волчанки in vitro снижен уровень активации NK-клеток и зависимая от них активация MAIT-клеток также снижается, приводя к дисфункции обоих видов иммуноцитов.
В почках у пациентов с 3 и 4 классом волчаночного нефрита MAIT-клетки составляют большую часть CD3+ клеток. У мышей с нокаутным геном ГКГ-1 снижена активность заболевания и отмечены более низкие баллы по шкалам выраженности гломерулонефрита вследствие дефицита MAIT-клеток.

Ревматоидный артрит

Ревматоидный артрит (РА) – это аутоиммунное заболевание, характеризующееся хроническим синовитом содружественных суставов. Исследования показали, что у пациентов с РА обнаруживается меньшее количество MAIT-клеток в периферической крови, чем у здоровых лиц, в то время как содержание MAIT-клеток в синовиальной жидкости повышено. Данные иммуноциты у пациентов с РА синтезируют больше IL-17, чем те же клетки у пациентов с остеоартритом. У мышей, имеющих дефицит МГКГ-1, которые в норме активируют MAIT-клетки, наблюдается уменьшение выраженности симптомов РА, что подтверждает роль этих клеток в патогенезе данного заболевания.
В настоящее время предполагается, что уровень MAIT-клеток в периферической крови у пациентов с РА способен отражать активность течения болезни.

Анкилозирующий спондилит

Анкилозирующий спондилит (АС) – это хроническое воспалительное ревматическое заболевание, в основе которого лежит патологическая оссификация и анкилоз, затрагивающие позвоночник и крестцово-подвздошные суставы. У пациентов с АС снижено количество MAIT-клеток в периферической крови в сравнении со здоровыми пациентами, однако корреляция между количеством клеток и выраженностью заболевания не выявлена. MAIT-клетки с повышенной экспрессией CCR6 обнаруживаются в большом количестве в синовиальной жидкости, кроме того, они чаще синтезируют гранзим B и Il-17, соответствующие цитокиновому варианту активации. В крови обнаруживается большое соотношение Il-17 и IL-22 синтезирующих MAIT-клеток, чем синтезирующих интерферон-γ.

В остальных ревматических заболеваниях также было обнаружено снижение MAIT-клеток в периферической крови. Однако в настоящее время не известно, являются ли такие изменения причиной или следствием болезни. В ряде заболеваний была обнаружена связь уровня активации MAIT-клеток и тяжести течения болезни, что потенциально позволяет использовать MAIT-клетки как биомаркеры ревматических заболеваний.

В большинстве ревматических заболеваний количество интерферона-γ и ФНО, синтезируемых циркулирующими MAIT-клетками, снижается, в то время как отмечается повышение IL-17 в крови и тканях.

В патогенезе ревматических заболеваний IL-17 отвечает за начало и продолжительность воспаления, а также повреждение тканей. Ряд стратегий лечения ревматических заболеваний направлен на снижение уровня Il-17 у пациентов. MAIT-клетки, как источник данного интерлейкина, могут также быть задействованы как мишени для терапии.

Рис.1.  MAIT-клетки синтезируют повышенное количество IL-17 в тканях суставов, слюнных желез и почек при системной красной волчанке и ревматоидном артрите, однако функции MAIT-клеток в сосудах и мышцах остаются не изученными. Источник: Li Y., Du J., Wei W. Emerging Roles of Mucosal-Associated Invariant T Cells in Rheumatology // Front. Immunol. 2022. Vol. 13. P. 819992.

Таким образом, в патогенезе ревматических заболеваний обнаруживаются новые пути, включающие в себя различных виды клеток, в том числе MAIT-клетки. Существующие исследования выявляют зависимость между уровнем MAIT-клеток, синтезируемыми ими цитокинами и наличием ревматических заболеваний, однако необходимо дальнейшие подробное изучение механизмов активации MAIT-клеток и их роли в иммунном ответе.

Источник: Li Y., Du J., Wei W. Emerging Roles of Mucosal-Associated Invariant T Cells in Rheumatology // Front. Immunol. 2022. Vol. 13. P. 819992.

Перевод и адаптация Шадеркина Анастасия (команда Доквей), Сеченовский университет, Москва.