Непсихотические эффекты отмены клозапина

Клозапин – это антипсихотический препарат с разнообразным воздействием на рецепторы. Данный препарат применяется для лечения резистентной шизофрении и является «золотым стандартом» терапии. Однако в ряде случаев требуется прекращение приема препарата, например, вследствие развития побочных эффектов или низкой комплаентности, нарушения режима приема. При прекращении приема клозапина может возникнуть синдром отмены, симптомы которого складываются из психотического и непсихотического компонентов, основанных на взаимодействии препарата с допаминергической, серотонинергической, холинергической и ГАМКергической системами, а также с гистаминовыми рецепторами центральной нервной системы. Зачастую при отмене нейролептиков рассматриваются именно психотические симптомы отмены, и меньшее внимание уделяется непсихотическим симптомам, несмотря на их широкий спектр. В данной работе авторы провели систематический обзор непсихотических эффектов, развивающихся при отмене препарата.

По результатам анализа в работу были включены 5 оригинальных исследований, 63 клинических случая и серии клинических случаев. Среди 195 пациентов из оригинальных исследований, 20% отмечали появление непсихотических симптомов после прекращения приема клозапина. Из 89 пациентов, 27 пациентов испытывали симптомы холинергической гиперчувствительности, у 13 пациентов развились экстрапирамидные симптомы, включая позднюю дискинезию, у 3 пациентов развился катотонический синдром. В 63 клинических случаях и сериях клинических случаев было описано 72 пациента с непсихотическими симптомами отмены: катотония (30 пациентов), дистония или дискинезия (n=17), холинергическая гиперчувствительность (n=11), серотониновый синдром (n=4), мания (n=3), бессонница (n=3), злокачественный нейролептический синдром (у 3 пациентов, при этом у одного из них он сочетался с катотонией), а также de novo обсессивно-компульсивные симптомы (n=2).

Катотония, дискинезия и дистония развивались наиболее часто и были связаны с низкой активностью или дисфункцией ГАМКергической системы. В начале приема клозапин влияет на ГАМКергическую систему, активируя экспрессию генов данного метаболического пути. Поскольку ГАМК является тормозным медиатором, данное взаимодействие связано с уменьшением выраженности психотических симптомов у пациентов с шизофренией и биполярным аффективным расстройством. Однако при длительном приеме клозапина возникает снижение активности ГАМКергической системы по механизму отрицательной обратной связи, и невозможности функционирования данного пути без постоянного приема нейролептика. Соответственно, отмена клозапина ведёт к дисфункции ГАМкергической системы, выражаемой в развитии кататонии. Другим патогенетическим механизмом является блокада серотониновых рецепторов в префронтальной коре, ведущая к повышению уровня допамина в данной области. При отмене клозапина возникает гиподопаминергическое состояние, манифестирующее в виде злокачественной катотонии – катотоническое возбуждение, делирий, гипертермия и автономные нарушения и далее ведущее к развитию ступорозного состояния.
Поздняя дискинезия ассоциирована с подавлением активности ГАМК-рецепторов вследствие компенсаторного увеличения количества D2 рецепторов при длительном приеме клозапина. Пациенты, длительно принимающие антипсихотические препараты, имеют более высокие риски развития дискинезии.

Наиболее эффективным лечением являлось восстановление приема клозапина, однако возможно назначение других препаратов с антипсихотическим действием, например, галоперидола, рисперидона или кветиапина. Также успешно купировать симптомы в ряде случаев удавалось с помощью бензодиазепинов при развитии дистонии, дискинезии и катотонии. Однако в случае бессонницы применение бензодиазепинов, а также z-препаратов не показало положительного результата. 

Таким образом, в клинической практике важно учитывать непсихотические симптомы отмены антипсихотических препаратов, в частности клозапина. Широкий спектр взаимодействия с разными типами и подтипами рецепторов ведёт к большому разнообразию симптомов.  Врачи должны быть осведомлены о возможных вариантах манифестации данных симптомов для их ранней диагностики и коррекции.

Источник: Yee B. et al. Non-Psychosis Symptoms of Clozapine Withdrawal: a Systematic Review // East Asian Arch Psychiatry 2023;33:44-64 eaap2261

Перевод и адаптация Шадеркина Анастасия (команда Доквей), Сеченовский университет, Москва.