LAMA2-связанная мышечная дистрофия

LAMA2-связанная мышечная дистрофия (LAMA2-МД, ламинин α2-связанная мышечная дистрофия, мерозин-дефицитная мышечная дистрофия) – это редкое нейромышечное заболевание, характеризующееся слабостью проксимальных и аксиальных мышц, ригидностью позвоночника, сколиозом и нарушениями дыхания. Данное заболевание имеет разные варианты течения, как легкую мышечную дистрофию, с поздним началом (частичный дефицит мерозина), так и тяжелую врожденную мышечную дистрофию типа 1А (полный дефицит мерозина). Тяжелая форма течения заболевания манифестирует постнатальной гипотонией, слабым плачем, снижением количества спонтанных движений. По мере взросления пациента развиваются слабость мимических мышц, макроглоссия, с выходом языка за пределы ротовой полости и прогрессирующие ограничения движения глаз. Также встречаются эпилептические приступы и признаки диффузного поражения белого вещества на МРТ головного мозга. Диагностика заболевания основана на подтверждении наличия патогенетических вариантов гена LAMA2.

В настоящее время не существует этиологической терапии данного заболевания. Кроме того, имеющихся клинических данных о LAMA2-связанной мышечной дистрофии недостаточно, что приводит к необходимости статистического анализа клинических и функциональных исходов заболевания.

В исследовании Bouman K. и соавт. были изучены клинические фенотипы и сформулированы характеристики стандартной когорты пациентов для дальнейших проспективных исследований, повышения качества медицинской помощи и формирования методологии работы с пациентами, имеющими LAMA2-связанную мышечную дистрофию, для создания качественных дизайнов клинических исследований.

Авторы провели кросс-секционное одноцентровое наблюдательное исследование. В дизайн исследования входил неврологический осмотр и инструментальные измерения функций, включая методику измерения моторных функций MFM 20/32 (Motor Function Measure 20/32) как способа измерения первичных исходов, акселерометрия, опросники, УЗИ мышц, тесты по оценки функций внешнего дыхания (ФВД), электрокардиография (ЭКГ), эхокардиография (ЭХО-КГ) и денситометрия.

В работу были включены 27 пациентов с генетически подтвержденной LAMA2-МД, возраст участников от 3 до 50 лет, средний возраст 21±13 год. Анализ и ранжирование результатов проведенных инструментальных исследований и тестов проводилось с разделением пациентов на группу детей и группу взрослых.

Неврологический осмотр
Слабость мимической мускулатуры наблюдалась у 21 из 27 пациентов. У всех пациентов была выявлена слабость скелетной мускулатуры, наиболее выраженная в аксиальных (мышцах туловища) и проксимальных группах мышц. Средняя сумма мышечной силы составила 35/60, сухожильные рефлексы отсутствовали или были снижены у 25/27 пациентов. Чувствительность у всех участников сохранна. У 7 пациентов имелась макроглоссия, у 17 – готическое нёбо, у 13 – вытянутое лицо. Скованность позвоночника наблюдалась у всех пациентов, у 19 участников имелся сколиоз и/или лордоз. Кроме того, наблюдалась псевдогипертрофия и гипотрофия мышц, в особенности икроножных мышц.

Рис.1. A-E . Слабость мимической мускулатуры, птоз, затруднение выполнения мимических проб. F. Макроглоссия и вытянутое лицо. G. Невозможность наклона головы вследствие ригидности позвоночника. H. крыловидная лопатка. I. Деформации позвоночника J. псевдогипертрофия и гипотрофия икроножных мышц. K. Средняя мышечная сила.
Источник: Источник: BoumanK. etal. LAMA2 -Related Muscular Dystrophy Across the Life Span: A Cross-sectional Study // Neurol. Genet. 2023. Vol. 9, № 5. P. e200089.

Измерение моторных функций 20/32
Первый домен шкалы MFM 20/32, оценка позы и движения, наиболее часто имел отклонения от нормы, тогда как третий домен шкалы, функция дистальных мышц, оставался относительно сохранным. Корреляция выраженности заболевания с возрастом не была обнаружена, тогда как тяжесть болезни в основном определялась генетическим вариантом патологии: носители гомозиготной датской мутации имели лучшие результаты (90.4% ± 1.1%), тогда как наиболее затронуты были моторные функции у пациентов с аллелью c.3799_3821del (13.9% ± 8.4%).

Мини-тест систем оценки баланса
4 из 15 взрослых был проведен мини-тест систем оценки баланса (MiniBEST). Наиболее выраженно были затронуты функции мышц-антагонистов, необходимые для поддержания позы, тогда как сенсорная ориентация и динамическая походка были относительно сохранны.

Педиатрическая шкала баланса
3 из 12 детей были оценены по педиатрической шкалы баланса. Статическая поза с одной ногой впереди и поза на одной ноге выполнялись участниками наиболее тяжело.

Расширенная шкала оценки моторных функций больницы Хаммерсмит (HFMSE)
Пациенты с трудом выполняли пробы «способность встать в упор на прямые руки», «способность ходить» и «подъем головы».

Тесты с ограничение по времени 
7 из 27 пациентов выполнили шестиминутный тест ходьбы, при этом две пациентки выполнили тест с результатами выше нижней границы нормы. Тест «встань и иди» выполнили 7 пациентов, с задержкой более >10% у 3 участников. 4 пациента были способны выполнить 30-секундный тест «сидеть-стоять». 9 пациентов были способны самостоятельно подняться с пола, 5 из них потребовалось наличие вспомогательного предмета-опоры, а 2 пользовались опорой на руки.

Динамометрия
3 пациента показали уровень мышечной силы подошвенного сгибания на нижней границе нормы.

Акселерометрия
Физическая активность, измеренная с помощью акселерометра, показала значимую корреляцию с результатами MFM-20/32, при этом у пациентов с частичным дефицитом мерозина низкий уровень физической активности был представлен в 93,39% случаев, у пациентов с полным дефицитом мерозина – в 98,49% случаев.

УЗИ мышц
УЗИ мышц показало симметричное повышение эхогенности, с наибольшим поражением грудино-ключично-сосцевидной мышцы.

ФВД
У 85% пациентов наблюдались дыхательные нарушения с ЖЕЛ <80%, 37% требовалась неинвазивная респираторная поддержка (НИВЛ).

Оценка функций сердечно-сосудистой системы
У 17/21 пациентов были выявлены нарушения на ЭКГ, включая QRS фрагментацию у 62% участников. На ЭХО-КГ была выявлена продольная деформация у 4 пациентов (2 взрослых и 2 ребенка), со снижением фракции выброса левого желудочка у 2 участников из них и 1 участника, у которого продольная деформация отустсвовала.

Денситометрия
У всех взрослых пациентов и у 7 из 10 детей была снижена плотность бедренной кости. 11 пациентов имели в анамнезе 1 и более переломов трубчатых костей, связанных схрупкостью костей.

Таким образом, исследования LAMA2-МД показали, что данное заболевание имеет высокую вариативность фенотипов. Основываясь на результатах данной работы и современных стандартах оказания медицинской помощи для пациентов с врожденными мышечными дистрофиями, авторы рекомендуют рутинное проведение оценки сердечно-сосудистой, дыхательных и костной (опорно-двигательной) систем. Рекомендовано использование MFM 20/32, акселерометрии и УЗИ мышц для оценки тяжести заболевания и скорости его прогрессирования.

Источник: Bouman K. et al. LAMA2 -Related Muscular Dystrophy Across the Life Span: A Cross-sectional Study // Neurol. Genet. 2023. Vol. 9, № 5. P. e200089.

Перевод и адаптация Шадеркина Анастасия (команда Доквей), Сеченовский университет, Москва.