Диагностическое значение высокого уровня экспрессии нкРНК для прогноза и рекомендаций по лечению пациентов с заболеваниями печени

Класс некодирующих молекул РНК (нкРНК) длиной более 200 нуклеотидов, не кодируют белки, но играют решающую роль в регуляции экспрессии генов, ремоделировании хроматина, процессинге и транспорте РНК. Некодирующие РНК стали перспективными биомаркерами различных заболеваний благодаря их тканеспецифичным паттернам экспрессии, стабильности в жидкостях организма и участию в ключевых регуляторных процессах.

Целью данного систематического обзора и мета-анализа была оценка диагностической ценности высокого уровня экспрессии нкРНК у пациентов с заболеваниями печени, включая пациентов с гепатитом, циррозом и гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК).

Был проведен всесторонний поиск литературы по нескольким электронным базам данных, включая PubMed, Embase, Web of Science и Cochrane Library, до июля 2024 года. Исследования включались, если они исследовали экспрессию нкРНК у пациентов с заболеваниями печени и оценивали их диагностические показатели. Для оценки качества включенных исследований использовался инструмент оценки точности диагностики Studies-2 (QUADAS-2). Объединенные кривые чувствительности, специфичности, отношения диагностических шансов (D ОШ) и суммарной рабочей характеристики приемника (SROC) были рассчитаны с использованием двумерной модели случайных эффектов.

Метаанализ включал девять исследований, в которых в совокупности сообщалось об экспрессии различных нкРНК у пациентов с заболеваниями печени, включая такие состояния, как гепатит, цирроз и гепатоцеллюлярная карцинома. В этих исследованиях было задействовано в общей сложности 888 образцов, преимущественно тканевых, при этом в одном исследовании использовались образцы крови. Первичными конечными точками в этих исследованиях были общая выживаемость (ОВ), сроки наблюдения варьировались от 40 до 80 месяцев. Коэффициенты риска (HRs) были получены с использованием многомерного анализа и кривых Каплана-Мейера (K-M), что подчеркивает согласованность используемых методологических подходов. Шкала Ньюкасла-Оттавы (NOS) использовалась для оценки качества включенных исследований, выявив в целом высокие баллы, свидетельствующие о низком риске предвзятости и высоком методологическом качестве. Баллы NOS подчеркнули тщательный отбор исследовательских групп, надлежащую сопоставимость когорт и надежную оценку результатов, усиливая достоверность объединенных результатов.

Одним из ключевых выводов этого мета-анализа является значительная связь между высокой экспрессией нкРНК и неблагоприятными исходами заболеваний печени. Объединенный показатель общей выживаемости составил 2,01 (95% ДИ: 1,71–2,36), что указывает на то, что у пациентов с повышенным уровнем нкРНК риск неблагоприятных исходов был более чем в два раза выше по сравнению с пациентами с более низким уровнем экспрессии. Этот эффект был одинаковым во всех включенных исследованиях, при этом наблюдалась минимальная гетерогенность (I2 = 0%). Достоверность этих результатов была дополнительно подтверждена анализом чувствительности, который продемонстрировал, что исключение какого-либо отдельного исследования существенно не изменило общую оценку эффекта.

Диагностическая эффективность нкРНК также оценивалась с помощью подгрупповых анализов на основе типа образца (ткань в сравнении с кровью). Объединенное отношение шансов (ОШ) для подгруппы тканей составило 1,99 (95% ДИ: 1,53–2,60), в то время как для подгруппы крови объединенное ОШ составило 8,62 (95% ДИ: 1,16–63,71). Эти результаты свидетельствуют о том, что нкРНК, обнаруженные в образцах крови, могут иметь более высокую диагностическую ценность по сравнению с таковыми в образцах тканей, потенциально из-за неинвазивного характера и стабильности циркулирующих нкРНК. Значительный диагностический потенциал нкРНК на основе крови подчеркивает их пригодность в качестве биомаркеров для рутинного клинического применения, предлагая менее инвазивную альтернативу биопсии тканей. Отсутствие существенной предвзятости предполагает, что сообщаемые ассоциации между экспрессией нкРНК и исходами заболеваний печени, вероятно, являются надежными и отражают истинные биологические явления.

Во включенных исследованиях изучались различные нкРНК, известные своей дисрегуляцией при заболеваниях печени, включая HULC (повышенная регуляция при раке печени), MALAT1 (транскрипт 1 аденокарциномы легкого, ассоциированный с метастазированием), MEG3 (экспрессируемый по материнской линии ген 3), HOTAIR (антисмысловая РНК с транскриптом HOX), LINC00152, TUG1 (ген 1, активированный таурином) и GAS5 (специфическая остановка роста 5). Эти нкРНК связаны с различными аспектами прогрессирования заболевания печени, такими как рост опухоли, метастазирование и подавление опухоли.

нкРНК могут взаимодействовать с факторами транскрипции и комплексами, модифицирующими хроматин, для влияния на транскрипцию генов-мишеней. нкРНК HULC может связываться с фактором транскрипции CREB, повышая его активность и способствуя экспрессии генов, участвующих в пролиферации и выживании клеток. нкРНК могут функционировать как молекулярные губки, связываясь с микроРНК и предотвращая их взаимодействие с мРНК-мишенями. Это взаимодействие может стабилизировать мРНК и усиливать их трансляцию. нкРНК MALAT1 может изолировать микроРНК-204, приводя к повышенной экспрессии онкогенных мРНК и способствуя росту опухоли и метастазированию при ГЦК. нкРНК могут рекрутировать ферменты, модифицирующие хроматин, в определенные геномные локусы, приводя к таким модификациям, как метилирование ДНК и ацетилирование гистонов. Эти эпигенетические изменения могут изменять паттерны экспрессии генов, которые способствуют развитию и прогрессированию заболевания печени. Нарушенные нкРНК могут действовать как онкогены или супрессоры опухолей, влияя на прогрессирование заболевания печени через их воздействие на эти клеточные процессы.

Терапия на основе нкРНК может включать несколько стратегий, таких как ингибирование онкогенных нкРНК или восстановление нкРНК, подавляющих опухоль. Эти терапевтические подходы могут быть адаптированы к конкретным профилям нкРНК отдельных пациентов.. Использование РНК-интерференции или технологии CRISPR-Cas9 может специфически нацеливаться на онкогенные нкРНК и подавлять их действие, способствующее развитию опухоли, тем самым подавляя их. И наоборот, доставка синтетических нкРНК или небольших молекул, которые имитируют подавляющие опухоль нкРНК, может помочь восстановить нормальные клеточные функции и ингибировать рост опухоли. Кроме того, нкРНК могут быть интегрированы в комбинированную терапию, работая наряду с традиционными методами лечения, такими как химиотерапия, лучевая терапия и иммунотерапия, для повышения их эффективности и уменьшения побочных эффектов. Уникальные свойства нкРНК, такие как их тканеспецифическая экспрессия и стабильность в жидкостях организма, делают их привлекательными кандидатами для таких комбинаторных подходов.

В заключение этот систематический обзор и мета-анализ предоставляет убедительные доказательства, подтверждающие диагностическую ценность нкРНК с высокой экспрессией у пациентов с заболеваниями печени. Полученные данные подчеркивают потенциал нкРНК как неинвазивных биомаркеров со значительными диагностическими и прогностическими последствиями. По мере продвижения исследований в этой области нкРНК могут стать неотъемлемыми компонентами стратегий точной медицины, в конечном итоге способствуя улучшению результатов у пациентов с заболеваниями печени.

Источник изображения: https://www.frontiersin.org/journals/cell-and-developmental-biology/articles/10.3389/fcell.2019.00228/full

Перевод и адаптация Пушкина Полина (команда Доквей),
студентка Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, Москва, Россия.