Эффективность и безопасность терапевтических вакцин для лечения хронического гепатита В

Большинству людей с диагнозом хронический гепатит В (ХГВ) требуется лечение, помогающее снизить риск заболевания печени и ограничить передачу заболевания. Кандидаты на терапевтическую вакцину (ТВ) изучались на предмет их клинического воздействия на индуцирование специфичных к ВГВ иммунных реакций хозяина. Целью данного обзора было систематическое обобщение обновленных фактических данных об эффективности и безопасности ТВ у пациентов с ХГВ.

Этот систематический обзор был проведен путем поиска в различных базах данных за период с января по февраль 2021 года. Были включены завершенные рандомизированные контролируемые исследования, в которых сообщалось об эффективности и / или безопасности ТВ для лечения ХГВ по сравнению со стандартным лечением (СЛ) или плацебо. Риск предвзятости оценивался с использованием кокрейновского инструмента Risk of Bias. Методология GRADE использовалась для оценки достоверности доказательств для каждого результата.

Объединенные данные по завершению лечения показали, что не было существенной разницы между терапевтическими вакцинами и препаратами сравнения с точки зрения сероконверсии антигена оболочки гепатита В (HBeAg) (log ОШ = 0,37, P = 0,23). Кроме того, общие оценки эффекта не были в пользу групп ТВ по сравнению с группой сравнения в отношении исчезновения HBeAg (log ОШ 0,21, P = 0,26). У ТВ также не было статистически значимого снижения уровня ДНК HBV по сравнению с группой сравнения (log ОШ = 0,95, P = .12), но снижение уровня ДНК HBV было статистически значимым (log ОШ = 0,04, P = .03). Кроме того, при оценке исчезновения HBsAg объединенные данные не были статистически значимыми между ТВ и контрольными группами (log ОШ = 0,61, P = 0,45).

Данные по сравнению ТВ и группы сравнения на момент окончания наблюдения показали значительную разницу по сероконверсии HBeAg (log ОШ = 0,49, P = 0,01) и в отношении исчезновения HBeAg  (log ОШ = 0,64, P = 0,00). Однако эффективность терапевтических вакцин на уровне окончание наблюдения в отношении исчезновения HBsAg не имела статистически значимой разницы в эффекте по сравнению с контролем (log ОШ = 0,75, P = 0,24), но было статистически значимым в пользу группы терапевтической вакцины по сравнению с группой сравнения (MD = -0,62, P = .00).

Терапевтические вакцины существенно изменяют уровень HBeAg SC у пациентов с HBeAg + (7 исследований; 669 участников Log ОШ = 0,76, P = 0,01, высокая достоверность доказательств); монотерапия вакциной оказала значительный эффект по сравнению с плацебо / отсутствием лечения (log ОШ = 0,76, P = 0,01). Терапевтические вакцины не оказывают статистически значимого влияния на исчезновение HBsAg (3 исследования; 202 участника, log ОШ 1,01, P = .21, умеренная достоверность доказательств) и отсутствие ДНК HBV у пациентов с ХГВ (7 исследований; 614 участников, log ОШ 0,07, P = .91, доказательства низкой достоверности). Кроме того, монотерапия вакциной не оказала существенного влияния на снижение уровня ДНК HBV у пациентов с ХГВ (4 исследования; 348 участников) по сравнению с плацебо / отсутствием лечения (log ОШ 0,44, P = 0,09).

Монотерапия вакциной у HBeAg-позитивных пациентов (3 исследования; 407 участников) не оказывала существенного влияния на HBeAg SC по сравнению с плацебо/ отсутствием лечения (log ОШ = 0,44, P = 0,32), на исчезновение HBsAg (одно исследование; 70 участников; log ОШ = 0,76, P = .54) и отсутствие ДНК HBV у пациентов с ХГВ при завершение лечения (одно исследование; 70 участников; log ОШ = 0,03, P = .98). Монотерапия вакциной не оказала существенного эффекта по сравнению с плацебо / отсутствием лечения в отношении снижения уровня ДНК HBV (log ОШ = 0,55, P = .10).

Терапевтические вакцины оказывали значительное влияние на HBeAg SC на момент окончания наблюдения у HBeAg-позитивных пациентов (6 исследований, 636 участников) по сравнению с плацебо или без терапии (log ОШ = 0,79, P < 0,001), но не влияли на исчезновение HBsAg (3 исследования; 239 участников; log ОШ = 1,01, P = .21) по сравнению с контрольной группой, с плацебо или отсутствием лечения. ТВ не оказывали существенного влияния на отсутствие ДНК HBV у пациентов с ХГВ (6 исследований, 583 участника; log ОШ = -0,07, P = .91) по сравнению с плацебо и / или отсутствием терапии, с плацебо / лечением (log ОШ = 0,35, P = .20).

Терапевтические вакцины оказывали значительное влияние на HBeAg SC у HBeAg-позитивных пациентов (12 исследований; 1453 участника; log ОШ = 0,39, P = .03) по сравнению с пациентами, получавшими СЛ (значительная гетерогенность, I2 = 68,68%, P = .01, высокая достоверность). В 10 исследованиях (998 участников; log ОШ = 0,12, P = 0,80) не было обнаружено существенных различий в клиренсе ДНК HBV при умеренной достоверности доказательств и значительной гетерогенности (I2 = 79,22%, P = 0,00). Кроме того, ТВ не оказывали существенного влияния на снижение уровня ДНК HBV (log ОШ = 1,06, P = .10) с однородностью I2 = 0,00% и P = .54. ТВ не оказывали существенного влияния на исчезновение HBsAg по сравнению с СЛ (2 исследования, log ОШ = 0,31, P = 0,76, высокая достоверность).

Комбинированная терапия была не более эффективной, чем стандартная монотерапия у пациентов с HBeAg + в 9 исследованиях с участием 1439 участников со значительной гетерогенностью (I2 = 68,68%, P = 0,01) по влиянию на снижение HBeAg SC (log ОШ = 0,40, P = 0,36) и ДНК HBV (в 9 исследованиях с участием 1294 участников с низкой гетерогенностью (I2 = 41,21%, P = 0,05), log ОШ = 0,14, P = 0,53) и отсутствием ДНК HBV в 3 исследованиях с участием 217 участников  с умеренной гетерогенностью (I2 = 55,09%, P = .11) (log ОШ = 0,40, P = 0,68). Кроме того, в одном исследовании сообщалось об исчезновении HBsAg при завершении лечения. Терапевтические вакцины существенно не влияли на исчезновение HBsAg по сравнению с монотерапией нуклеотидами (log ОШ = 0,53, P = 0,64).

Комбинированная терапия значительно влияла на HBeAg SC по сравнению с монотерапией нуклеотидами в тринадцати исследованиях с участием 1525 участников (log ОШ = 0,54, P = 0,02), как и ТВ (log ОШ = 0,55, P = 0,01), но ТВ по сравнению с монотерапией интерфероном не имела такого влияния (log ОШ = 0,36, P = 0,63). Терапевтические вакцины не оказали существенного влияния на исчезновение HBsAg по сравнению с монотерапией нуклеотидами (в 2 исследованиях с участием 185 участников, log ОШ = 0,31, P = 0,76) при значительной гетерогенности (I2 = 64,04%, P = .10), как и на снижение уровня ДНК HBV (в 7 исследованиях с участием 702 участников, log ОШ = 1,06, P = .10) при значительной гетерогенности (I2 = 75,17%, P = .02). С другой стороны, ТВ значительно влияли на снижение уровня ДНК HBV по сравнению с нуклеотидными аналогами (log ОШ = 1,58, P = 0,01). Комбинированная терапия не оказала существенного влияния на клиренс ДНК HBV по сравнению с монотерапией нуклеотидами в 10 исследованиях с участием 998 участников (log ОШ = 0,14, P = 0,76) при значительной гетерогенности (I2 = 79,83%, P = .00). ТВС значительно влияли на снижение уровня HBeAg по сравнению с монотерапией интерфероном альфа (log ОШ = 1,17, P = 0,03).

ТВ существенно не влияют на риск серьезных нежелательных явлений, оцененных в 3 исследованиях (870 участников, ОВ 0,02, 95% ДИ 0,00–0,04), с высокой достоверностью доказательств. Общий риск предвзятости в отношении безопасности ТВ по сравнению с группой сравнения был умеренным. Группа ТВ продемонстрировала значительное увеличение как местных, так и системных побочных эффектов по сравнению с группой сравнения. Местные побочные эффекты включают эритему (RD = 0,43, P < 0,001), боль в месте инъекции (RD = 0,38, P = 0,01), уплотнение в месте инъекции (RD = 0,26, P < 0,001) и зуд (RD = 0,25, P = 0,0001). Системные побочные эффекты включают озноб (RD = 0,08, P = 0,0001), утомляемость (RD = 0,14, P = 0,04), миалгию (RD = 0,25, P = 0,0001) и головную боль (RD = 0,23, P = 0,0001).

Таким образом, у пациентов с ХГВ терапевтические вакцины, как комбинация, так и монотерапия, оказывали значительное влияние на сероконверсию HBeAg в конце лечения по сравнению со стандартным лечением или плацебо / отсутствием лечения. Кроме того, ТВ значительно влияли на снижение уровня HBeAg и ДНК HBV более чем на 2 log по сравнению с монотерапией аналогами нуклеотидов в конце периода наблюдения. ТВ также способствовали исчезновению HBsAg и ДНК HBV; однако существенного влияния на эти исходы не было. ТВ также не оказывали существенного влияния на серьезные побочные явления. Поскольку терапевтическая вакцинация является многообещающей стратегией лечения для преодоления ХГВ, следует провести дальнейшие клинические испытания для оценки их эффективности.

Источник изображения: https://immunizebc.ca/vaccines/hepatitis-b

Перевод и адаптация Пушкина Полина (команда Доквей),
студентка Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, Москва, Россия.