Как агонисты ГПП-1 влияют на ЖКТ?

Быстрое внедрение агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) для лечения сахарного диабета и снижения веса привело к соответствующему интересу к их потенциальным побочным эффектам. В нескольких недавних исследованиях была предпринята попытка выяснить, какую роль агонисты ГПП-1 играют в повышении риска специфических нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

Здесь приводится краткое изложение самой последней информации по этой теме, а также лучшие рекомендации для врачей по ее интеграции в клиническую практику.

Решение от 5 мировых ассоциаций и национальных обществ

Альбиглутид, дулаглутид, эксенатид, лираглутид, ликсисенатид, семаглутид и тирзепатид относятся к классу препаратов, известных как агонисты ГПП-1. Все эти лекарства имитируют действие гормональных инкретинов, которые высвобождаются после еды. Инкретины влияют на глюкозозависимое высвобождение инсулина поджелудочной железой, ингибируют высвобождение глюкагона, стимулируют насыщение и уменьшают опорожнение желудка. Этот последний эффект вызвал опасения, что пациенты, принимающие агонисты ГПП-1, могут подвергаться повышенному риску аспирации во время эндоскопии.

В июне 2023 года Американское общество анестезиологов опубликовало рекомендации, в которых содержится просьба к медицинским работникам рассмотреть вопрос о воздержании от применения агонистов ГПП-1 у пациентов с плановыми процедурами.

В августе 2023 года пять национальных обществ ЖКТ заболеваний — Американская гастроэнтерологическая ассоциация, Американская ассоциация по изучению заболеваний печени, Американский колледж гастроэнтерологии, Американское общество гастроинтестинальной эндоскопии и Североамериканское общество детской гастроэнтерологии, гепатологии и питания — выпустили свое собственное совместное заявление по этому вопросу.

Два исследования, представленные на неделе заболеваний органов пищеварения в этом году, предоставили дополнительное подтверждение того, что опасения по поводу аспирации этими лекарствами не подтверждены.

Первое (после публикации в «Американском журнале гастроэнтерологии») исследование представляло собой «случай-контроль» с участием 16 295 пациентов, перенесших эндоскопию верхних отделов ЖКТ, среди которых 306 принимали агонисты ГПП-1. В этой группе обнаружился более высокий уровень твердых остатков в желудке по сравнению с контрольной группой (14% против 4% соответственно). Случаев процедурных осложнений или аспирации зафиксировано не было.

Вторым было ретроспективное когортное исследование с использованием TriNetX, федеративной облачной сети, собирающей миллионы точек данных из нескольких организаций здравоохранения США. Было обнаружено, что частота аспирационного пневмонита и экстренной интубации во время или сразу после эзофагогастродуоденоскопии и колоноскопии среди тех, кто принимал агонисты ГПП-1, не увеличивалась по сравнению с теми, кто не принимал эти препараты.

В июне 2024 года последовал систематический обзор и мета-анализ, которые включили 15 исследований. Исследователи показали 36-минутное удлинение опорожнения твердой пищи и отсутствие задержки опорожнения жидкости у пациентов, принимавших агонисты ГПП-1, по сравнению с контрольной группой. Авторы пришли к выводу, что минимальная задержка опорожнения твердой пищи будет компенсирована стандартными периодами предпроцедурного голодания.

Существуют опасения, что пациенты с осложненным сахарным диабетом 2 типа могут иметь несколько больший риск аспирации. Однако это не было подтверждено анализом данных 15 119 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, получавших агонисты ГПП-1. Ученые не обнаружили увеличение числа случаев легочных осложнений (т.е. аспирации, пневмонии, дыхательной недостаточности) в течение 14 дней после эзофагогастродуоденоскопии. Дополнительные данные свидетельствуют о том, что риск аспирации у этих пациентов, по-видимому, компенсируется длительным голоданием и приемом прозрачных жидкостей.

Связь с нежелательными явлениями со стороны ЖКТ

Недавний ретроспективный анализ реальных данных 10 328 новых пользователей агонистов ГПП-1 с сахарным диабетом/ожирением показал, что наиболее распространенными нежелательными явлениями со стороны ЖКТ были боль в животе (57,6%), запор (30,4%), диарея (32,7 %), тошнота и рвота (23,4%), желудочно-кишечное кровотечение (15,9%), гастропарез (5,1%) и панкреатит (3,4%).

Примечательно, что дулаглутид и лираглутид чаще вызывали боли в животе, запоры, диарею, тошноту и рвоту, чем семаглутид и эксенатид. Не было существенных различий между агонистами ГПП-1 в риске развития желудочно-кишечного кровотечения или панкреатита.

В отчете JAMA за 2023 год отмечается, что риск непроходимости кишечника также повышен среди пациентов, использующих эти препараты для снижения веса. Возможные причины этого на данный момент неизвестны.

Хотя риск нежелательных явлений со стороны ЖКТ встречается относительно редко, врачи должны уделять особое внимание при назначении препаратов для снижения веса, поскольку соотношение риск/польза может отличаться от такового у пациентов с сахарным диабетом.

Отсутствие проблем с печенью

Агонисты ГПП-1 продемонстрировали значительное влияние на массу тела и гликемический контроль, а также положительное воздействие на клинические, биохимические и гистологические маркеры у пациентов со стеатозом печени, связанным с метаболической дисфункцией (МАЖБП). Эти благоприятные изменения проявляются в снижении маркеров печеночного цитолиза (т.е. АСТ и АЛТ).

Агонисты ГПП-1 могут обеспечивать защитную функцию за счет снижения накопления триглицеридов в печени и экспрессии нескольких генов коллагена. Некоторые доклинические данные свидетельствуют о снижении риска прогрессирования гепатоцеллюлярной карциномы, а исследования на животных показывают, что с помощью лираглутида достигается полное подавление канцерогенеза в печени.

Самая последняя оценка снижения риска прогрессирования МАЖБП получена на основе когортного анализа национальных реестров Скандинавии. Исследование 91 479 пациентов, принимавших агонисты ГПП-1, показало связь агонистов ГПП-1 со значительным снижением комбинированной первичной конечной точки гепатоцеллюлярной карциномы, а также компенсированного и декомпенсированного цирроза печени.

Учитывая различные благоприятные эффекты агонистов ГПП-1 на печень, вполне вероятно, что совокупная польза от МАЖБП является многофакторной. В современной литературе ясно указано, что эти агенты безопасно использовать для всего спектра МАЖБП с фиброзом или без него, хотя следует отметить, что агонисты ГПП-1 не одобрены Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США для этого показания.

Статья переведена и адаптирована  Красняк И.В. (команда Доквей)