Тенденции в эпидемиологии рака желудка

 

Рак желудка занимает седьмое место среди всех видов злокачественных опухолей и четвертое – среди причин смертности от онкологических заболеваний. По всему миру данное заболевание диагностировано у 1,9 миллионов человек и составляет 3,6% всех диагностированных случаев опухолей. В 2020 году было зарегистрировано более 1 миллиона новых случаев рака желудка.

До середины 1990-х годов рак желудка являлся основной причиной смерти пациентов, имеющих злокачественные опухоли, однако к настоящему времени заболеваемость и смертность значительно снизились. Данные изменения связывают с появлением экономически доступных методов охлаждения продуктов, что увеличило их срок годности. Возможность длительного хранения охлажденных продуктов привела к снижению потребления консервированных продуктов и еды с избыточным содержанием соли, а также повышению употребления свежих овощей и фруктов. Общее снижение заболеваемости раком желудка также связывают с активной стратегией эрадикации Helicobacter pylori и снижением количества курильщиков в западных странах.

Наиболее распространена гисто-клиническая классификация рака желудка по Lauren на кишечный, диффузный и смешанный тип. Самым частым является кишечный тип, названный так вследствие схожести этиопатогенеза с другими аденокарциномами желудочно-кишечного тракта. Данный тип рака желудка наблюдается в группе повышенного риска, пациентов мужского пола и пожилого возраста. Диффузный тип, характеризующийся потерей межклеточной адгезии, которая ведет к уменьшению количества железистых структур, является вторым по распространенности типом рака желудка. Такой вариант заболевания характерен для пациентов молодого возраста и имеет неблагоприятный прогноз. Важно отметить, общее снижение заболеваемости раком желудка «уравновешивается» увеличением случаев рака кардии желудка.

Эпидемиология

Как было описано раннее, более 1 миллиона случаев рака желудка диагностируется ежегодно во всем мире. Наиболее высокая частота заболеваемости встречается в таких странах, как Монголия, Япония, Южная Корея, Таджикистан и т.д. (таб.1). Чаще рак желудка встречается у мужчин – 66% от новых случаев в 2020 году. Общее соотношение пациентов мужского и женского пола приближено к 2:1, и ни в одной стране не отмечена более высокая встречаемость рака желудка среди женщин. Также в настоящее время нигде не фиксируется повышение заболеваемости.

Кумулятивный риск рака желудка наиболее высокий в Восточной Азии (2,64%) и самый низкий в Южной Африке (0,42%).

Страна	Количество на 100 000 человек
Монголия	32,5
Япония	31,6
Республика Корея	27,9
Таджикистан	23,4
Китай	20,6
Кыргызстан	19,7
Кабо-Верде	18,4
Бутан	17,7
Иран	17,5
Вьетнам	15,5

Таб.1. Наиболее высокая заболеваемость за 2020 год, вне зависимости от пола и возраста.

В странах с высоким Индексом человеческого развития (ИЧР, HDI – Human Development Index) средний риск развития рака желудка выше в 2-3 раза по сравнению со средним риском развития заболеваемости в странах с низким и средним ИЧР. В настоящее время семьи со средним или высоким доходом имеют наиболее высокий риск развития рака желудка, что, скорее всего, ассоциировано с западной диетой.

Рак желудка занимает четвертое место в списке причин смертности, связанных с онкологическими заболеваниями. В 2020 году было зафиксировано 783 793 случая смертей пациентов, из которых 502 788 были мужского пола. В Азии отмечаются наиболее высокие показатели смертности (575 206 человек), на втором месте – Европа (96 997 человек), и далее Латинская Америка. С 1980 году по всему миру отмечается снижение смертности, связанной с раком желудка.

В Соединенных Штатах Америки 5-летняя выживаемость пациентов с раком желудка составляет 31%. Наиболее часто заболевание диагностируется на стадии с метастазами, что значительно снижает показатели выживаемости. В случаях диагностики рака желудка до появления метастазов 5-летняя выживаемость повышается до 67%. Пациенты монголоидной расы имеют более благоприятный прогноз и более высокие показатели выживаемости по сравнению с пациентами европеоидной расы.

Стадия по системе TNM	5-летняя выживаемость
IA	94,7%
IB	89,9%
IIA	80,7%
IIB	72,5%
IIIA	58,4%
IIIB	40,8%
IIIC	20,2%
IV	8,8%

Таб.2. Пятилетняя выживаемость в зависимости от стадии по классификации TNM.

Факторы риска

Факторы риска рака желудка могут быть разделены на экзогенные и эндогенные (таб.3). Рак желудка рассматривается как мультифакторное заболевание, имеющее несколько этапов развития, и поэтому важно брать во внимание взаимосвязанность факторов риска друг с другом.

Экзогенные	Эндогенные
HP-инфекция	Болезни желудка	Наследственные факторы
Диета, богатая соединениями азота	Хронический атрофический гастрит	Семейный анамнез
Курение	Болезнь Менетрие	II группа крови
Эпштейна-Барр вирусная инфекция	Язвенная болезнь	Синдром Линча
Социально-экономический статус	Субтотальная гастрэктомия
Ожирение	Аденоматозные полипы желудка
	ГЭРБ

Таб.3. Факторы риска рака желудка

Генетические факторы риска

Мутации гена TP53 в настоящее время встречаются наиболее часто и представлены в более 50% случаев рака желудка. Роль данного гена как опухолевого супрессора известна на протяжении долгого времени. Однако патогенетически значимые мутации были продемонстрированы также и для онкогенов KRAS, CTNBB1 и PIK3CA, а также генов-супрессоров опухолей SMAD4, APC.

Накопление соматических изменений – это ведущий механизм активации онкогенов и инактивации генов-супрессоров опухолей, и данный путь развития опухоли также характерен для рака желудка. В 30-40% случаев затрагивается и изменяется RTK/RAS/MAPK сигнальный путь. В ряде случаев рака желудка наблюдается амплификация гена CCND1, который в норме отвечает за регуляцию клеточного цикла.

Другим патогенетическим фактором является ДНК-метилирование, которое может приводить к изменениям в генетическом материале. Для рака желудка описано метилирование генов CDH1, RUNX3, p16 и hMLH1. Также было доказано, что вирус Эпштейна-Барр индуцирует рак желудка через метилирование ДНК.

В недавних исследованиях были описаны мутации в гене онкосупрессоре ARID1A, который кодирует ремоделирующий хроматин комплекс SW1/SNF. Мутации IL-17 и IL-10 были описаны для популяции стран Азии.

Существующие заболевания

Хронический атрофический гастрит и интестинальная метаплазия считаются одними из наиболее значимых факторов в патогенезе рака желудка. Атрофия слизистой характеризуется потерей железистых элементов, которые замещаются участками метаплазии и фиброза. Интестинальная метаплазия рассматривается как предраковое состояние. Хроническое воспаление индуцирует транскрипцию фактора NFκB, одного из ключевых участников воспаления. Кроме того, наблюдается усиление оксидативного стресса, появление активных форм кислорода и нитрозаминов, синтезируемых лейкоцитами и макрофагами.

Болезнь Менетрие – это гипертрофическая гастропатия, характеризующееся избыточным ростом железистых клеток желудка, и данное заболевание ассоциировано с 10% риском злокачественной трансформации.

Рак культи желудка – это злокачественная опухоль желудка, развивающаяся в течение минимум пяти лет после частичной гастрэктомии. В основе патогенеза лежит снижение продукции соляной кислоты и избыточный бактериальный рост, который ведет к накоплению нитро-содержащих соединений. Клиническое и эндоскопическое наблюдения являются основными стратегиями профилактики и ранней диагностики данного состояния.

Полипы желудка зачастую являются случайной находкой во время гастроскопии, и гистологическое исследование необходимо для исключения их злокачественности. Гиперпластические полипы имеют потенциал злокачественного перерождения через каскад Корреа, и риск данного события увеличивается для полипов размером более 1 см и для полипов на ножке.

Helicobacterpylori (HP)

В 1995 году HP-инфекция была отнесена Международным агентством по изучению рака к канцерогенам 1 группы. Хотя данная причина достоверна, существуют важные различия в течение инфекции у каждого человека.

H. pylori индуцирует миграцию нейтрофилов, которые в свою очередь активируют NO-синтазу, что ведет к увеличению продукции активных форм кислорода, способных повреждать ДНК.  Значительные повреждения ДНК ведут к апоптозу, представленной в атрофическом гастрите, одной из «ступеней» патогенеза рака желудка. Было показано, что лечение HP-инфекции ведет к нормализации частоты апоптозов.

Эрадикация H. pylori снижает риск развития рака желудка. Метаанализ 27 исследований, в которые были включены 48 606 пациента с диагностированной HP-инфекцией, показал, что пациенты, которым проводилась терапия инфекции, имели более низкую заболеваемость раком желудка в сравнении с пациентами, не получавшими лечения. Несмотря на подобные результаты, не существует единого мнения относительно скрининга населения на HP-инфекцию. Ряд клинических рекомендаций предполагает потенциальную пользу диагностического скринингового метода для популяций, имеющих повышенный риск развития рака желудка.

Диета

Избыточное потребление соли имеет прямой канцерогенный эффект в патогенезе рака желудка. Кроме того, потребление соли и HP инфекция имеют синергический эффект у пациентов с раком желудка. Снижение заболеваемости раком желудка за последние 50 лет связано с изменениями в хранении продуктов, появлением коммерчески доступных систем охлаждения, которые вытеснили применение соли как метода консервации продуктов.

Нитраты – химические вещества, содержащие NO-группу, – могут поступать в организм как из еды и во время курения, так и из эндогенных источников. Мясо и молочные продукты, подвергнутые переработке, содержат большое количество нитратов. При всасывании в желудочно-кишечном тракте нитраты взаимодействуют с аминами, амидами и аминокислотами и образуют N-нитро соединения. Высокие уровни данных соединений ассоциированы с наличием патологических изменений тканей. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) в 2015 году отнесла продукты переработки мяса к канцерогенам 1 группы.

Различные исследования демонстрируют связь рака желудка и курения. Метаанализ выявил 1,53-кратное увеличение риска рака желудка у курильщиков по сравнению с не курящими людьми. Результаты европейского исследования EPIC продемонстрировали аналогичные показатели риска, которые снижаются спустя 10 лет после прекращения курения. В настоящее время около 18% случаев рака желудка ассоциированы с курением.

Было доказано, что нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) снижают риск развития рака желудка, и данный эффект более выражен у пациентов с диагностированной HP-инфекцией.

Заключение

Несмотря на то, что заболеваемость и смертность рака желудка существенно снизилась за последние годы, данное заболевание всё ещё остается значимой проблемой здравоохранения.

HP-инфекция и западный тип диеты в настоящее время считаются одними из наиболее важных факторов риска рака желудка, другим значимым фактором является курение. Генетический полиморфизм также имеет существенный вклад в канцерогенез.

У всех пациентов с диагностированной HP-инфекцией рекомендуется проведение эрадикационных мероприятий. Эндоскопическое исследование у пациентов с хроническим атрофическим гастритом и интестинальной метаплазией может увеличивать выживаемость пациентов вследствие ранней диагностики рака желудка. Авторы также считают, что структурирование знаний о генетической основе рака желудка является ключевым для определения подходов к генетической терапии пациентов.

Источник: Grad C. et al. Changing trends in the epidemiology of gastric cancer // Med. Pharm. Rep. 2022. Vol. 96, № 3. P. 229–234.

Перевод и адаптация Шадеркина Анастасия (команда Доквей), Сеченовский университет, Москва.