Генетические предикторы пожизненного использования медикаментозной терапии в сердечно-сосудистых и метаболических заболеваниях

Сердечно-сосудистые заболевания являются первой причиной смертности в развитых странах, и, хотя приблизительно половина из них наследственные, большую часть связанных с ними осложнений возможно предотвратить. Основой профилактики сердечно-сосудистых заболеваний является фармакотерапия, направленная на факторы риска и состояния, которые могут осложниться сердечно-сосудистыми явлениями: сахарный диабет 2 типа (СД 2), гиперлипидемия и артериальная гипертензия.

Однако классическая фармакотерапия имеет свои ограничения. Например, необходимо выделить пациентов с факторами риска и индивидуально подобрать варианты терапии. При этом отсутствуют инструменты, позволяющие предугадать оптимальный вариант терапии для индивидуума. Зачастую подбор лекарственных средств осуществляется методом проб и ошибок, изменением терапии при появлении побочных эффектов или при недостижении поставленных целей. Во время длительного подбора оптимального лечения сердечно-сосудистых и метаболических заболеваний (кардиометаболических заболеваний) возможно проявление осложнений, включая инфаркт миокарда и инсульт.

К генетической информации всё чаще обращаются как к новому инструменту для оптимизации фармакотерапии. Несмотря на значительный прогресс в понимании роли генетики в развитии заболеваний, мало известно о влиянии генетических факторов на паттерны пожизненной терапии в кардиометаболических заболеваниях. Новые исследования позволяют выявить связи между приемом лекарственных препаратов и развитием побочных эффектов в зависимости от наличия определенных генов.

В статье Kiiskinen T. и соавт. был проведен поиск связи между определенными паттернами в пожизненной терапии сердечно-сосудистых и метаболических заболеваний и наличием конкретных локусов в генетическом материале. Основными паттернами авторы выбрали (1) накопительный эффект приема лекарственных средств (общее количество принимаемых препаратов), (2) смену препаратов в рамках одного терапевтического класса и (3) прекращение их приема. Для подтверждения выбранных гипотез о возможной связи был проведен полногеномный поиск ассоциаций на основе базы генетических данных FinnGen, содержащей 218792 генотипов, и информации о покупке рецептурных препаратов данными людьми.

Результаты позволили выявить средние длительности приема препаратов, их наибольшее количество покупок, а также половую и возрастную структуру пациентов, получавших терапию. Всего в исследование были включены 193933 человека, 55,3% из которых были женщины, средний возраст составил 59,8 лет. Наиболее длительная терапия (в среднем 11,7 лет) и наибольшее количество покупок препаратов (в среднем 69,1) было зарегистрировано для лечения артериальной гипертензии. Наиболее короткая терапия характерна для СД 2 (в среднем 8,05 лет) и наименьшее количество покупок – для гиперлипидемии (30,7).

Результаты также отразили паттерны назначения и приема лекарственных средств. Для терапии статинами препаратом выбора в 59% случаев становился симвастатин, однако в 42,6% случаев после его назначения он менялся на другой статин. Кроме того, отмечалось частое прекращение приема статинов. Для артериальной гипертензии в 65,7% случаев терапия проводилась более, чем одним препаратом. Были выявлены определенные локусы, коррелирующие с паттернами приема препаратов. Например, были определены соответствующие локусы, ассоциированные с общим количеством покупок препаратов и их сменой, для гиперлипидемии (APOE, PCSK9 и LDLR), гипертензии (WNT3B, HOXA13, CASZ1 и KCNK3) и СД2 (TCF7L2). Данные локусы в других исследования были ассоциированы с кардиометаболическими факторами риска. Кроме того, для полигенетической шкалы рисков для липопротеинов низкой плотности, систолического артериального давления и СД2 были найдены связи с паттернами приема лекарств.

Авторы также описывают причины, лежащие в основе данных результатов. Например, один из паттернов, выбранных для исследования, – общее количество покупок, отражает фенотип, сочетающий в себе длительность приема препаратов и количество различных лекарств, использованных в течение этого времени. В его основе лежат полигенетические факторы риска, отвечающие за развитие заболеваний в определенном возрасте (например, более раннем, чем во всей популяции) и тяжесть возможных сердечно-сосудистых событий. Поскольку данные факторы отвечают за более тяжелое течение болезни, то они также становятся причиной более раннего начала терапии, большего количества используемых лекарств из разных фармакологических групп и их общего количества. 40 локусов, обнаруженных в данном исследовании, раннее не упоминались как связанные с развитием факторов риска. Для данных локусов связь между приемом препаратов и кардиометаболическими рисками может быть основана на ином пути, независимом от общепринятых факторов риска.

Данное исследование продемонстрировало полигенную генетическую структуру особенностей длительного приема лекарственных средств для лечения гиперлипидемии, артериальной гипертензии и сахарного диабета 2 типа. Помимо этого, были выявлены корреляции, общие с кардиометаболическими генетическими факторами. Применение факторов риска, выявляемых с помощью генетической информации, может оптимизировать фармакотерапию. В свою очередь использование генетической информации, определяющей предрасположенность к определенными паттернам лекарственной терапии, может улучшить течение сердечно-сосудистых и метаболических заболеваний и повысить качество их профилактики.

Источник: Kiiskinen T. et al. Genetic predictors of lifelong medication-use patterns in cardiometabolic diseases // Nat Med. 2023. Vol. 29, № 1. P. 209–218.

Перевод и адаптацию подготовила Шадеркина Анастасия, Сеченовский университет, Москва.