Варианты нарушения работы серотонинового 2С рецептора, ассоциированные с ожирением и дезадаптивным поведением

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и агонисты рецепторов серотонина применяются в клинической практике для лечения депрессии, тревожности и ожирения. Однако несмотря на название, СИОЗС и другие лекарственные препараты, воздействующие на серотониновую систему, имеют низкую специфичность к рецепторам, поскольку серотонин воздействует на работу головного мозга как минимум через 14 различных рецепторов, регулирующих настроение, поведение и массу тела. Низкая специфичность ведёт к появлению нежелательных явлений при приеме данных препаратов, и поэтому возникает необходимость в более полном понимании эффектов серотонина для создания таргетных препаратов. Исследования на мышах показали, что один из рецепторов серотонина, 5-HT2C рецептор, экспрессируется на проопиомеланокортиновых (ПОМК) нейронах гипоталамуса, которые играют ключевую роль в регуляции массы тела. Например, отсутствие обеих аллелей ПОМК ведёт к гиперфагии и тяжелому ожирению, начинающемуся в детском возрасте.

Для исследования роли 5-HT2C рецептора в развитии ожирения было проведено секвенирования экзома у 2548 людей, имеющих ожирение 3 степени. В группу контроля вошли 1117 участников, не имеющих избыточной массы тела. У 19 пациентов из первой группы были обнаружены 13 редких вариантов гена HTR2C, из которых только один вариант был также обнаружен у 2 здоровых людей. У всех пациентов с ожирением, имеющих описанные варианты гена, с раннего детства наблюдалась гиперфагия, отсутствие насыщения и набор массы тела. Во взрослом возрасте средний индекс массы тела (ИМТ) у данных участников составил 36,5 кг/м2. У 9 из 19-ти пациентов отмечалась задержка развития или трудности при обучении. Дальнейший осмотр пациентов выявил широкий спектр дезадаптивного поведения, включая эмоциональную лабильность и трудности социализации. Кроме того, пациенты, имеющие HTR2C варианты гена, сообщали о наличии тревожности (в том числе социальной тревожности) с детства.

Помимо работы с генетическим материалом людей, авторы провели исследование работы данного гена на мышах. Была создана линия мышей с включением гена HTR2C в хромосому. Гемизиготные самцы, которых кормили обычной едой без профицита калорий, имели большую массу тела, в первую очередь за счет жировых отложений, чем дикий тип мышей (контрольная группа). Помимо этого, отмечалось избыточное потребление еды (гиперфагия) HTR2C мышами-самцами, и более выраженный набор массы тела при кормлении избыточным количеством пищи, чем у контрольной группы, получавшей такое же количество калорий. Однако HTR2C гетерозиготные самки при обычной диете показывали нормальные уровни массы тела и потребления еды, аналогичные дикому типу мышей. Кормление едой, имеющей повышенную калорийность, приводило к развитию гиперфагии и ожирения у самок. Данные результаты показали ограниченную пенетрантность HTR2C гена, то есть клинически значимые симптомы (ожирение, гиперфагия) развиваются только при наличии обеих аллелей гена, тогда как гетерозиготность приводит к почти нормальному функционированию организма.

Возможный патогенез ожирения связан с замедлением путей меланокортина, поскольку исследования стимуляции 5-HT2C рецепторов агонистами серотонина показало замедление деполяризации ПОМК нейронов, на которых расположены данные рецепторы. Описанный патогенез подтверждается эффективностью применения агонистов меланокортинового рецептора у пациентов с ожирением, вызванным мутациями ПОМК. Клинически значимое снижение массы тела у пациентов с HTR2C вариантами рецептора может оказать положительное влияние на терапию данной когорты пациентов.

Таким образом, наличие различных вариантов HTR2C гена, отвечающего за синтез 5-HT2C рецептора серотонина, приводит к развитию клинически выраженного ожирения и различным вариантам дезадаптивного ожирения у пациентов. Включение HTR2C в диагностическую панель генов может быть полезным для диагностики выраженного ожирения, начинающегося в детстве. Кроме того, для лечения пациентов с данными вариантами гена могут быть эффективны агонисты рецепторов меланокортина.

Источник: HeY. etal. Human loss-of-function variants in the serotonin 2C receptor associated with obesity and maladaptive behavior // Nat Med. 2022. Vol. 28, № 12. P. 2537–2546.

Перевод и адаптация Шадеркина Анастасия, Сеченовский университет, Москва.