Взаимосвязь когнитивных показателей с уровнями мРНК лимфоцитов у пациентов с шизофренией и контрольной группы

У пациентов с шизофренией наблюдается значительный когнитивный дефицит и отклонения в уровнях мРНК, связанных с нейромедиаторами, в лимфоцитах головного мозга или периферической крови. Целью данного исследования было выявление взаимосвязи когнитивных нарушений, измеряемых с помощью системы тестирования MATRICS (система измерений и лечения для улучшения когнитивных способностей при шизофрении), и уровней мРНК в головном мозге или лимфоцитах.

Пациенты с шизофренией (21 амбулаторный пациент, 17 стационарных пациентов) имели длительный анамнез заболевания с несколькими госпитализациями и / или годами амбулаторного лечения в нескольких учреждениях. Диагноз шизофрении ставился путем изучения больничных карт, с использованием протоколов DSM IV (Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам), а позже DSM V, и дополнялся диагностическими критериями SCID (тяжёлый комбинированный иммунодефицит), когда они были доступны из других исследований. В контрольную группу входили пациенты, которые никогда не соответствовали критериям шизофрении, биполярного расстройства, тяжелого депрессивного расстройства, шизофрениформного расстройства или кратковременного или медикаментозно-индуцированного психоза и в настоящее время не получали антипсихотических или антидепрессантных препаратов. Ни один из контрольных субъектов не лечился психотропными препаратами для постановки психиатрического диагноза.

Когнитивный статус оценивался с помощью системы MATRICS. Психопатологию при шизофрении оценивали с помощью шкалы положительных и отрицательных симптомов (PANSS). РНК выделяли из образцов лимфоцитов крови, а показатели экспрессии генов анализировали для интересующих генов. Были измерены уровни метилирования или связанные с нейромедиаторами мРНК в лимфоцитах у 38 пациентов с шизофренией и у 33 психически здоровых пациентов (контрольная группа) методом ПЦР в реальном времени с использованием зондов TaqMan. Для оценки взаимосвязи уровней мРНК в лимфоцитах с баллами MATRICS был использован корреляционный анализ и точечные диаграммы.

У пациентов с шизофренией наблюдались в основном отрицательные корреляции между уровнями мРНК и предметной областью MATRICS или общими суммарными баллами, многие из которых были статистически значимыми; в контрольной группе были либо положительные корреляции, либо статистически значимых корреляций между переменными мРНК и MATRICS для многих мРНК не было (таблица 1).  Множественный регрессионный анализ не выявил каких-либо значимых возрастных групповых эффектов для исследуемых групп ни для одной из корреляций, где была существенная разница между группами.

Таблица 1. Корреляции между когнитивным показателем MATRICS и уровнями мРНК.

Каждое число представляет собой коэффициент корреляции Пирсона (r) или для GAD67 Спирмена (rho). N–все субъекты = N = 57-69, Шизофрения N = 27-37, Контрольная группа N = 29-32. Статистическая значимость: *P < .05, **P < .01, ***P < .001. D = для одного и того же домена MATRICS в одном и том же ряду корреляции достоверно различаются между пациентами с шизофренией и контрольной группой (α = 0,05). B = корреляции остаются значимыми при скорректированном по BH значимом уровне (α = 0,05), контролируемом по 8 баллам MATRICS.

Было обнаружено несколько значимых корреляций между выбранными уровнями мРНК и показателями симптомов PANSS. Не было обнаружено статистически значимых корреляций между какими-либо показателями мРНК и галлюцинациями, оцениваемыми по баллу P3 PANSS. Тем не менее, было обнаружено несколько значимых положительных корреляций общего показателя положительных симптомов PANSS и уровней мРНК. Наблюдалась статистически значимая корреляция мРНК FPRL2, рецептора формилпептида 3, с общим показателем положительных симптомов PANSS (r = + 0,520 P = 0,002), но это не было связано с корреляцией с пунктом "галлюцинации" в этой шкале. Также была выявлена значительная положительная корреляция между общим показателем положительных симптомов PANSS и мРНК TET2 (r = +0,418 P = 0,02), а также модифицированной версией глюкокортикоидного рецептора (NR3C1 -cus) (r = +0,448 P = 0,005).

У пациентов с шизофренией наблюдалась стабильно отрицательная корреляция между мРНК DNMT, BDNF, FPRL3 и CNTNAP2 и когнитивными функциями, которая не была обнаружена в контрольной группе. Различия между шизофренией и контрольной группой были более частыми в области оценки визуального обучения и общей суммарной оценки. В этом исследовании мРНК, более непосредственно связанные с ГАМК, GAD1 и GAD67, не показали разницы между шизофренией и контрольной группой, при этом обе группы имели отрицательную корреляцию с переменными MATRICS. Однако эти ГАМКергические мРНК в лимфоцитах могут не отражать те же процессы, связанные с ДНК-метилтрансферазами, что и при функционировании мозга.

Была обнаружена отрицательная корреляция FPRL2 с показателями системы MATRICS, особенно с вербальным обучением и общей оценкой; FPRL связан с воспалительной реакцией (Trojan et al., 2020; Tylek et al., 2021), но его роль в патологии шизофрении не установлена. Кроме того, высокие уровни CNTNAP2 оказались последовательно связаны с когнитивным дефицитом при шизофрении. Есть некоторые доказательства того, что CNTNAP2 связан с когнитивными нарушениями (Zhu et al., 2017), но его роль в патологии шизофрении противоречива (Ji et al., 2013; Тома и др., 2018).

Таким образом, у испытуемых с шизофренией наблюдалась стабильно отрицательная корреляция между уровнями мРНК в лимфоцитах и когнитивными изменениями по MATRICS, такими как скорость обработки данных, внимание-бдительность, рабочая память, визуальное обучение и общий суммарный балл. Более высокие уровни мРНК были связаны с ухудшением когнитивных функций. Невозможно определенно сказать, представляют ли эти отрицательные корреляции причинно-следственную связь.  Контрольные группы имели либо положительные, либо незначимые корреляции между мРНК и большинством переменных MATRICS. Были статистически значимые различия в корреляциях между мРНК и переменными MATRICS между шизофренией и контрольной группой для нескольких мРНК (DNMT1, DNMT3A, BDNF, NR3C1, FPRF3, CNTNAP2). Полученные данные показывают различную взаимосвязь между уровнями мРНК в лимфоцитах периферической крови и когнитивными переменными MATRICS при шизофрении по сравнению с контрольной группой.

Перевод и адаптация Пушкина Полина (команда Доквей),
студентка Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, Москва, Россия.