Гепатит, индуцированный иммунотерапией при метастатическом колоректальном раке

Колоректальный рак (КРР) в настоящее время занимает третье место по общей частоте злокачественных новообразований и второе место по смертности от рака во всем мире. В 2020 году было зарегистрировано 1 931 590 новых случаев КРР и 935 175 смертей, что составило 10% и 9,4% от общего числа случаев рака и смертельных исходов соответственно. До сих пор неизвестно, что вызывает этот рак; однако причина может быть связана с генами, пищевыми продуктами или даже нераковыми заболеваниями. Четверть случаев КРР имеют наследственную связь, и недавние данные указывают на то, что у членов семей людей с КРР в первом поколении вероятность развития заболевания в три раза выше.

Почти у четверти пациентов с КРР развивается метастатическое заболевание (мКРР) после первоначального диагноза, тогда как у 30-50% развиваются метастазы после хирургического лечения первоначально локализованной злокачественной опухоли. мКРР имеет неблагоприятный прогноз, исследования показывают, что средний интервал выживаемости без лечения составляет 8 месяцев.

По мере того, как мы вступаем в эпоху многоуровневой медицины, исследуются различные методы лечения мКРР. Они включают химиотерапию, лучевую терапию, хирургию, таргетную терапию, иммунотерапию и другие паллиативные вмешательства. Хирургическое вмешательство считается основным методом лечения большинства пациентов с КРР. Однако этот подход к лечению может контролировать только опухолевые осложнения, такие как кишечная непроходимость, перфорация и кровотечение, без улучшения выживаемости пациентов с КРР. С другой стороны, химиотерапия считается вспомогательной терапией к хирургическому вмешательству при лечении КРР. Эра химиотерапии началась с разработки 5-фторурацила (5-FU), медиана выживаемости которого составляла не более 1 года. Однако в период с 1998 по 2002 год Управление по контролю за продуктами питания и лекарствами одобрило иринотекан и оксалиплатин в сочетании с фторпиримидином для лечения мКРР, что удвоило выживаемость. Более того, сочетание химиотерапии с таргетной терапией привело к улучшению средней выживаемости. время, превышающее 2 года. К сожалению, рандомизированное контролируемое исследование 3 фазы показало, что химиотерапия в сочетании с двумя таргетными методами лечения (бевацизумаб и панитумумаб) не улучшает выживаемость, но связана с повышенной непереносимостью токсичности. Таким образом, результаты этого исследования свидетельствуют о том, что прорывной метод лечения мКРР еще предстоит разработать, и исследования по эффективному лечению должны продолжаться.

В последние годы иммунотерапия достигла значительных лечебных эффектов при лечении солидных опухолей, особенно меланомы и немелкоклеточного рака легкого. В результате иммунотерапия с использованием ингибиторов иммунных контрольных точек (иИКТ) недавно была одобрена в качестве варианта лечения пациентов с мКРР, особенно тех, у которых имеются опухоли с недостаточной репарацией несоответствий или высокой микросателлитной нестабильностью (dMMR/ MSI–H). Однако иИКТ ассоциированы с побочными эффектами, связанными с иммунитетом, такими как гепатит, которые могут проявиться в течение первых 2 месяцев после начала или завершения терапии, а в других случаях - через несколько месяцев. При неправильном диагнозе или отсутствии лечения гепатит может привести к острой печеночной недостаточности или даже смерти. Следовательно, жизненно важно понимать частоту гепатита у пациентов мКРР, получающих иммунотерапию, поскольку это может повысить выживаемость этих пациентов. Чтобы понять частоту гепатита у пациентов с мКРР, целью текущего мета-анализа было определить частоту у пациентов, получающих различные типы иИКТ, а также у пациентов, не получавших лечение ранее, и получавших его.

Обширный поиск по PubMed, PubMed Central и Google Scholar за период до ноября 2023 года выявил соответствующие исследования. В анализ были включены пять исследований (два нерандомизированных исследования, два РКИ и одно когортное исследование) с участием 527 пациентов мКРР, получавших только иммунотерапию. Из 527 пациентов 333 ранее получали терапию рака, в то время как 194 получали иммунотерапию в качестве терапии первой линии. Кроме того, пациенты мужского пола составляли 53,3% пациентов мКРР, а женщины - 46,7%. Из пяти исследований в трех сообщалось о частоте гепатита среди пациентов мКРР, получавших ингибиторы PD-1, в одном сообщалось о частоте гепатита у пациентов, получавших PDL-1, а в другом сообщалось о частоте гепатита у пациентов, получавших комбинацию анти-CTLA-4 и ингибиторов PD-1.

Все исследования имели высокий риск неэффективности и предвзятости при выявлении, поскольку во время исследований не проводилось ослепление участников и экспертов по оценке результатов. Более того, в трех исследованиях был высокий риск предвзятого отбора, поскольку они не были случайными.

Независимо от класса иммунотерапии, общая частота гепатита любой степени у пациентов с мКРР составила 2,3% (95% ДИ: 1,3–4,2), а частота гепатита >3 степени составила 2,0% (95% ДИ: 1,1-3,8). Кроме того, подгрупповой анализ данных включенных исследований показал, что частота гепатита любой степени была практически одинаковой у пациентов мКРР, получавших PD-1 (2,6%; 95% ДИ: 1,2–5,7), PDL-1 (2,2%; 95% ДИ: 0,6–6,5) и комбинированную терапию (PD-1 плюс анти-CTLA-4) (1,7%; 95% ДИ: 0,4–6,5). Аналогичным образом, анализ подгрупп показал, что частота тяжелого гепатита (степень ≥3) была одинаковой у пациентов, получавших PD-1 (2,1%; 95% ДИ: 1,0–4,6), PDL-1 (2,2%; 95% ДИ: 0,6–6,5%) и комбинированную терапию (1,7%; 95% ДИ: 0,4–6,5).

Анализ подгрупп показал, что у пациентов с мКРР, не получавших лечения, частота гепатита любой степени была выше, чем у пациентов с мКРР, ранее получавших лечение (3,2%; 95% ДИ: 1,4-7,0 против 1,6%; 95% ДИ: 0,7–3,8 соответственно). Аналогичным образом, у пациентов с мКРР, не получавших лечения, частота тяжелого гепатита была выше, чем у пациентов с мКРР, ранее получавших лечение (2,6%; 95% ДИ: 1,1-6,0 против 1,6%; 95% ДИ: 0,7–3,8 соответственно). Разница в частоте гепатита между двумя группами была статистически значимой (P <0,05), а неоднородность между исследованиями была незначительной (I2 = 0%).

Таким образом, результаты анализа подгрупп показали, что частота гепатита была сопоставимой среди пациентов, получавших монотерапию PD-1, монотерапию PDL-1 и комбинированную терапию PD-1 и CTLA-4(ниволумаб плюс ипилимумаб), с показателями 2,6%, 2,2% и 1,7% для любой степени и 2,1%, 2,2% и 1,7% для гепатита ≥3 степени соответственно. У пациентов мКРР, не получавших лечение ранее, частота гепатита была выше, чем у ранее получавших лечение (3,2% против 1,6% и 2,6% против 1,6% для любой степени и степень ≥3 соответственно). Это исследование подчеркивает одинаковый риск развития гепатита при различных методах лечения иИКТ, с повышенной частотой у пациентов мКРР, не получавших лечение ранее.

Источник изображения: https://www.arizonabloodandcancerspecialists.com/what-is-immunotherapy/

Перевод и адаптация Пушкина Полина (команда Доквей),
студентка Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, Москва, Россия.