Изменения маркеров воспаления в течение 5 лет подавления вирусной активности и во время всплесков вирусной активности у людей с ВИЧ

Лечение комбинированной антиретровирусной терапией (АРТ) увеличивает ожидаемую продолжительность жизни людей, живущих с ВИЧ (ЛЖВ), однако даже в тех случаях, когда АРТ успешно снижает уровень ВИЧ ниже стандартного предела обнаружения, повышенный уровень воспаления, активации иммунной системы и гиперкоагуляции может сохраняться.

Эти состояния могут быть вызваны несколькими механизмами, в том числе низкой вирусной репликацией, сопутствующими инфекциями, транслокацией микроорганизмов, токсичностью, связанной с антиретровирусной терапией, окислительным стрессом и изменением липидного профиля. Хроническое воспаление, вероятно, способствует повышению риска развития нескольких сопутствующих заболеваний у ЛЖВ, включая сердечно-сосудистые заболевания, резистентность к инсулину и диабет 2 типа, остеопороз, нейрокогнитивную дисфункцию и старение.

Долгоживущие клетки, инфицированные ВИЧ-1, в том числе CD4+ Т-клетки памяти и макрофаги, могут способствовать постоянной выработке молекул РНК и белков, связанных с ВИЧ-1. Активация этих латентно инфицированных клеток может способствовать повышению уровня виремии ВИЧ-1, обычно превышающего 50 копий/мл, что часто называют «всплесками» вирусной активности. Эти всплески могут быть вызваны прерыванием антиретровирусной терапии или механизмами, стимулирующими репликацию вируса. Уровни, до которых сохраняются продукты репликации ВИЧ-1 и/или вирусные всплески у ЛЖВ до конца не изучены.

Улучшенные комбинации препаратов для АРТ должны быстро и стабильно снижать уровень ВИЧ-1 в плазме крови, оказывать минимальное влияние на метаболические показатели и улучшать функцию иммунных клеток, сводя к минимуму постоянную активацию иммунитета и воспаление у людей, живущих с ВИЧ. Авторы изучили долгосрочное влияние различных режимов антиретровирусной терапии на пять растворимых маркеров воспаления и активации иммунной системы, которые ранее были связаны с заболеваемостью и смертностью среди людей, живущих с ВИЧ.

Авторы использовали криоконсервированные образцы от пациентов с ВИЧ, не принимавших лекарства, которые участвовали в двух клинических испытаниях третьей фазы, изучавших эффективность и безопасность биктегравира, эмтрицитабина и тенофовира алафенамида (B/F/TAF) или долутегравира, абакавира и ламивудина (DTG/ABC/3TC) или DTG + F/TAF в течение 5 лет (GS-US-380-1489/1490). На 144-й неделе участникам было предложено перейти на открытую маркировку B/F/TAF ещё на 96 недель. Мы измерили уровни интерлейкина-6 (IL-6), высокочувствительного С-реактивного белка (hsCRP), D-димера, растворимого CD14 (sCD14) и рецептора 1 фактора некроза опухоли-α (TNFR1) в доступных образцах, взятых на исходном уровне, на 24-й, 48-й, 144-й и 240-й неделях (B/F/TAF, N=123; DTG/ABC/3TC, N=62; DTG+F/TAF, N=58). Дополнительные образцы от ЛЖВ, у которых наблюдался вирусный всплеск (n = 44, определяемый как единичная РНК ВИЧ-1 > 50c / мЛ), также были проанализированы и сопоставлены с самым последним доступным подавленным образцом перед всплеском.

Исходные демографические данные и отдельные лабораторные характеристики были одинаковыми в разных группах. Уровни D-димера, sCD14 и TNFR1 значительно снизились по сравнению с исходным уровнем во всех группах лечения, без существенных различий между группами в любой момент времени. Уровни всех биомаркеров на исходном уровне, как правило, были самыми высокими в группе DTG + F / TAF. Значительное снижение (FDR<0,05) уровней sCD14, D-димера и TNFR1 по сравнению с исходным уровнем наблюдалось в каждой группе и сохранялось на протяжении всех периодов лечения.

Уровни биомаркеров также оставались стабильными после переключения на АРТ на 144-й неделе. Ни в одной группе ни в какой момент времени не наблюдалось существенных изменений hsCRP или IL-6 по сравнению с исходным уровнем.

Как и ожидалось, большинство маркеров воспаления были значительно выше (p<0,03 для всех, кроме высокочувствительного С-реактивного белка) на начальном этапе у участников с высоким уровнем вирусной нагрузки (более 100 000 копий/мл, N=64) по сравнению с уровнем у участников с более низким уровнем вирусной нагрузки (менее 100 000 копий/мл, N=132). Тем не менее, изменения в показателях маркеров воспаления были схожими у участников с высоким и низким уровнем холестерина в крови на момент начала исследования, при этом величина снижения показателей биомаркеров была наибольшей в группе с высоким уровнем холестерина.

Для всех биомаркеров наблюдалась корреляция с количеством CD4+ Т-клеток и %CD4+ Т-клеток на исходном уровне. Снижение воспалительных биомаркеров было обратно пропорционально связано с увеличением количества CD4+ Т-клеток и %CD4+ Т-клеток с течением времени, независимо от группы лечения и с учётом изменений вирусной нагрузки. Наиболее тесная взаимосвязь наблюдалась для IL-6 (p = 0,038 и 0,05 соответственно), при этом снижение уровня IL-6 на 1% соответствовало увеличению количества CD4+ Т-клеток на 68,03 клетки/мкл и увеличению %CD4 Т-клеток на 1,65%. Аналогичная закономерность наблюдалась между изменениями количества Т-клеток CD4 и высокочувствительным С-реактивным белком (p=0,04) и sCD14 (p<0,01), а также изменениями количества CD4% и D-димера (p=0,03), хотя степень влияния на количество CD4 и CD4% была значительно меньше. Была выявлена значимая связь между sCD14 и увеличением вирусной нагрузки (p=0,022) при вспышках заболевания; D-димер также повышался при вспышках в группе B/F/TAF.

У участников, получавших DTG+F/TAF, наблюдалось более низкое исходное количество CD4+ Т-клеток по сравнению с исходным количеством CD4+ Т-клеток в двух других группах лечения (p=0,01), однако вирусная нагрузка в целом была сбалансирована (p=0,34).

Таким образом, подавление вируса было связано со снижением большинства маркеров воспаления у ЛЖВ, без существенных различий между тремя режимами АРТ в течение 144-недельного рандомизированного периода. Это снижение сохранялось после перехода с открытой метки на B/ F / TAF. Вирусные вспышки были связаны с увеличением активации моноцитов (sCD14). Необходим дальнейший анализ, чтобы подтвердить эти выводы и определить потенциальное влияние на клинические исходы.

Источник изображения: https://www.mdpi.com/1999-4915/11/3/200

Перевод и адаптация Пушкина Полина (команда Доквей),
студентка Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, Москва, Россия.