Связь повышенных уровней α-Клото белка с отсроченным началом когнитивных нарушений у пациентов с болезнью Паркинсона

Болезнь Паркинсона (БП) – это нейродегенеративное заболевание, характеризующееся значительной фенотипической вариабельностью. Следовательно, пути и белки, участвующие в биологическом старении, такие как центральный путь старения, включающий белок α-Клото (α-Klotho), могут потенциально влиять на прогрессирование заболевания.

α-Клото – это трансмембранный белок, который также представляет собой растворимую форму, высоко экспрессируемую в мозге и действующую как корецептор для фактора роста фибробластов 23 (FGF23). Исследования на лабораторных моделях демонстрируют, что мыши с выключенным геном α-Клото демонстрируют фенотип преждевременного старения с артериосклерозом, остеопорозом, атрофией мышц, дегенерацией нейронов, короткой продолжительностью жизни и бесплодием. У мышей с дефицитом α-Klotho наблюдается специфическая нигростриатальная дофаминергическая дегенерация, что позволяет установить связь между процессами патологического старения и нейродегенерацией, ассоциированной с БП.

α-Клото стимулирует транскрипционный фактор FOXO3a, что опосредованно активирует PPARγ. Исследования БП in vitro и на мышиных моделях показали, что активация PPARγ с помощью агониста (пиоглитазона) приводит к снижению уровня реактивных видов кислорода, уменьшению нейровоспаления за счет снижения уровня интерлейкинов, фактора некроза опухоли-α и главного комплекса гистосовместимости, сопровождающегося биогенезом митохондрий и усилением аутофагии. 

В данной работе авторы исследовали связь уровней α-Клото белка в спинномозговой        жидкости (СМЖ) с когнитивными функциями у пациентов с болезнью Паркинсона.

Были исследованы уровни α-Клото в спинномозговой жидкости (СМЖ) у 471 пациента с БП. Из 471 пациента 96 были носителями варианта GBA1 (БП GBA1), в то время как 375 не носителей были классифицированы как пациенты с БП дикого типа (БП ДТ). Каждый пациент был стратифицирован в одну из трех групп в зависимости от индивидуального уровня α-Клото в спинномозговой жидкости. Были проведены кривые выживаемости Каплана-Мейера и регрессионный анализ Кокса, стратифицированные по трем получившимся группам. Проспективные данные были доступны для 255 пациентов. Время наблюдения составило от 8,4 до 12,4 лет. Стратификация на БП-ДТ и БП GBA1 была проведена для оценки потенциальных закономерностей континуума, особенно в отношении уровней в ЦСЖ. Когнитивные функции оценивались с помошью Монтреальской когнитивной шкалы (MoCA) или Краткой шкалы оценки психического статуса, поскольку применение MoCA в клинической практике было начато позже, чем данное исследование. Моторные симптомы БП оценивались с помощью Унифицированной рейтинговой шкалы болезни Паркинсона-III (PDRS-III) до 2008 года, далее применялась модифицированная версия этой шкалы от Общества двигательных расстройств.

Из 471 пациента 65,4% были мужского пола. На момент первичного осмотра средний возраст участников составил 65,4 года, возраст начала заболевания – 58,1 год. Более высокие уровни α-Клото в ЦСЖ были связаны с более поздним началом когнитивных нарушений. Повышенные уровни α-Клото в ЦСЖ были связаны с более высокими показателями Монреальской когнитивной оценки у пациентов с БП мужского пола с мутациями GBA1.

Пациенты с БП с самым высоким уровнем α-Клото демонстрировали меньшую частоту когнитивных нарушений в течение всего периода исследования по сравнению с пациентами с более низким его уровнем в СМЖ (группа низкого уровня  42/85 (49,4%), группа среднего уровня 37/85 (43,5%), группа наиболее высокого уровня 26/85 (30,6%), p = 0,039). Временная продолжительность (измеряемая в годах) до достижения 50% пациентов когнитивных нарушений значительно различалась между тремя группами в зависимости от уровня α-Клото. Пациенты с БП, относящиеся к группе высокого уровня α-Клото, сталкивались с когнитивными нарушениями в более поздние сроки по сравнению с пациентами, относящимися к группе самого низкого уровня.

Данные результаты демонстрируют, что более высокие уровни α-Klotho в ЦСЖ связаны с более поздним снижением когнитивных навыков при БП. Примечательно, что эта корреляция более выражена у пациентов с БП, имеющих мутации GBA1, что потенциально отражает ускоренный профиль биологического старения, характерный для лиц, имеющих варианты GBA1.

Перевод и адаптация: Шадеркина Анастасия (команда Доквей), младший научный сотрудник
Научно-практического центра детской психоневрологии ДЗМ, Москва, Россия.